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Inseminação Artificial
Em 1870, John Hunter descreveu a inseminação artificial como a solução da infertilidade conjugal num casal cujo esposo apresentava problema de hipospádia. Entretanto, até hoje o valor da inseminação artificial com o esperma do marido (IAEM) na correção da subfertilidade masculina ou feminina permanece em discussão. Teoricamente, a finalidade da IAEM é facilitar a chegada dos espermatozóides nas trompas num número adequado para a fertilização dos oócitos. Dessa forma, alguns problemas de infertilidade poderiam ser corrigidos : muco cervical de baixa qualidade, oligoastenozoospermia, defeitos nos mecanismos de ejaculação, presença de anticorpos antiespermatozóides no muco cervical e até mesmo os casos de infertilidade sem causa aparente (Franco Jr. e Stone, 1985). A aplicação da IAEM aumentou após o aprimoramento das técnicas de capacitação espermática. Esses procedimentos retiram do esperma : prostaglandinas, agentes infecciosos, proteínas antigênicas, além de leucócitos, células germinativas imaturas e espermatózoides imóveis. Essas mudanças diminuem as linfoquinas e citoquinas, além de reduzirem a formação de radicais oxidantes melhorando a habilidade de fertilização dos espermatozóides (Aitken e Clarkson, 1987). Apesar da existência de inúmeros trabalhos publicados sobre IAEM, ainda persistem discordâncias extremas quanto à sua eficácia. Assim sendo, alguns autores relataram índices aceitáveis de gestação (Kerin e cols., 1984, Cruz e cols., 1986, Hoing e cols., 1986, Kobayashi e cols., 1991) enquanto outros levantaram sérias restrições ao seu uso (Confino e cols., 1986, Hull e cols., 1986, Kirby e cols., 1991, Aribarg e Sukcharoen, 1995). Tal fato, poderia ser parcialmente explicado pela dificuldade em comparar as inúmeras variáveis que acompanham o uso dessa metodologia. Assim sendo, ocorrem discordâncias quanto sua utilização em ciclo natural ou estimulado, nas técnicas de capacitação espermática, no momento e número ideal de inseminações por ciclo, na concentração final dos espermatozóides inseminados, ou nos critérios de definição da causa etiopatogênica da população infértil submetida a essa técnica.
Ciclo natural versus ciclos com estimulação ovariana
Os resultados da IAEM em ciclo natural são ruins, não apenas para as indicações de subfertilidade masculina, mas para os casos de fator cervical alterado e infertilidade sem causa aparente (DiMarzo e cols., 1992). Os índices de gestação por ciclo variaram em presença de fator masculino alterado de 0% (Confino e cols., 1986, Hull e cols., 1986)) até 21% (Kerin e cols., 1984). Uma revisão de 14 estudos entre 1985 e 1995 (Ombelet e cols., 1995) apresentou uma taxa de gestação média por ciclo de 3.1% (41 gestações em 1318 ciclos). Em casos de oligoastenozoospermia, dois estudos prospectivos e randomizados realizados por Velde e cols. (1989) e Ho e cols.. (1989) não mostraram diferenças significativas entre indicar uma atividade sexual programada ou IAEM, sendo o processo ovulatório controlado em ciclo natural. A principal idéia para o emprego da estimulação ovariana seria aumentar o número de oócitos avaliáveis para fertilizar e corrigir uma alteração ovulatória não previsível (Arici e cols., 1994). Outra vantagem teórica estaria ligada a uma maior probabilidade de captura de oócitos. A gonadotrofina menopausal humana (hMG) como agente de estimulação ovariana para IAEM apresenta melhores resultados de gestação (revisão de 10 estudos, variação da taxa de gestação de 3.4% a 25%, taxa de gestação média 13.2% : 156 gestações em 1183 ciclos) do que o citrato de clomifeno (revisão de 6 estudos, variação da taxa da gestação de 3.2% a 11.6%, taxa de gestação média de 7.7% : 807 ciclos com 62 gestações) (Ombelet e cols., 1995). Dickey e cols. (1991) acreditam que o sucesso da IAEM depende mais do número de folículos pré-ovulatórios obtidos do que da medicação usada para estimulação ovariana. Ombelet e cols. (1995) num estudo retrospectivo sobre IAEM em 412 casais e um total de 1100 ciclos observou uma taxa de gestação de 17.7% por ciclo com hMG versus 10% após o citrato de clomifeno. Balasch e cols. (1994) referem uma diminuição dos índices de multiparidade usando baixa dose de FSH puro a partir do 7º dia do ciclo menstrual. Com esse esquema, a taxa de gestação após a estimulação ovariana com FSH puro mais IAEM (13%) foi significativamente superior (p=0.02) àquela com citrato de clomifeno e IAEM (4%).
O momento da ovulação
A determinação do momento da ovulação é um aspecto importante no controle do tratamento dos ciclos de IAEM. Allen e cols. (1995) acreditam que a perfeita avaliação do momento da ovulação seria a variável mais importante para o sucesso da IAEM. Diversos protocolos são empregados para esse fim, a maioria baseia-se na avaliação da função ovariana pelo estradiol e ultra-som. Martinez e cols. (1991) observaram que nos ciclos com estimulação ovariana pelo citrato de clomifeno, os resultados seriam melhores quando a indução da ruptura folicular ocorresse após a descarga espontânea de LH, do que naqueles com a administração de hCG.
A amostra para inseminação artificial com esperma do marido
Diversos fatores podem alterar a qualidade da amostra para IAEM. Apesar da existência de inúmeros métodos de capacitação espermática, até hoje não é possível afirmar qual deles seria o melhor. Ombelet e cols. (1995) usaram a técnica de mini-Percoll nos casos de subfertilidade masculina, obtendo índices de gestação variáveis de 13% a 18% dos ciclos. Por outro lado, ainda não se comprovou qualquer benefício real com a adição ao esperma de substâncias como a pentoxifilina, kalicreína, fluido folicular, etc. Burr e cols. (1996) verificaram que o grau de teratozoospermia presente na amostra de esperma pode afetar os resultados da IAEM. No grupo com morfologia normal 10%, a taxa de gestação foi de 18.2%, entretanto, naquele com morfologia 10%, a taxa de gestação foi de 4.3%.
O local da inseminação
Em 1960, Eckerling descreve como terapia da oligozoospermia, a deposição de espermatozóides capacitados no colo uterino e intra-útero. Teoricamente, a inseminação artificial do tipo cervical baseia sua utilização no conceito de que as modificações cíclicas dos esteróides ovarianos sobre o colo uterino criariam condições para seu papel como reservatório e sítio de capacitação dos espermatozóides, que periodicamente migrariam para a trompa. Ao contrário, as inseminações do tipo uterino, ou tubário, não conseguiriam manter esse fluxo. Entretanto, faltam evidências para confirmar a real importância dessa função cervical. Recentemente, Williams e cols. (1995) em estudo prospectivo e randomizado compararam, num programa de doação de esperma, o uso da inseminação com capuz cervical versus a inseminação intra-uterina. O índice de gestação clínica foi significativamente superior no grupo com inseminação intra-uterina (16.4%) do que naquele onde o capuz cervical foi aplicado (5.9%). As inseminações com espermatozóides capacitados por diferentes técnicas laboratoriais ganharam popularidade após 1978, especialmente a deposição intra-uterina e peritoneal. Evans e cols. (1991) e Gregoriou e cols. (1993) descreveram resultados comparáveis entre inseminação intra-uterina e intraperitoneal. Recentemente, introduziu-se o conceito de inseminação tubária direta (Jansen e Anderson, 1987; Abdelmassih e cols., 1991) e indireta (Franco Jr. e cols., 1989). A perfusão da trompa com alto volume de suspensão de espermatozóides apresentou resultados excelentes em casos de infertilidade idiopática (Kanh e cols., 1992, 1993). Fanchin e cols. (1995) avaliaram o uso de IAEM com a injeção de alto volume da suspensão espermática (4 ml), obtendo 34% de gestações clínicas em evolução versus 14% no grupo com injeção de 0.2 ml. Contudo, Karande e cols. (1995) num estudo prospectivo e randomizado compararam a eficácia da IAEM intra-uterina versus a perfusão da trompa com alto volume. Um total de 240 ciclos foram analisados, 120 ciclos para cada tipo de tratamento (IAEM ou alto volume), sendo que em 44 ciclos usou-se uma estimulação ovariana com citrato de clomifeno e empregou-se gonadotrofinas em 76 ciclos. A taxa de gestação por ciclo para a IAEM intra-uterina foi de 6.8% com o emprego de citrato de clomifeno e de 13.2% com o de gonadotrofinas e para a inseminação de alto volume, de 9.1% com o uso de citrato de clomifeno e 11.8% com o de gonadotrofinas.
Número de inseminações
Outro ponto de discordância na literatura é o número de inseminações por ciclo. Teoricamente, o processo da ovulação em ciclos estimulados poderia ocorrer em diferentes momentos (poliovulação) sendo esperado um aumento das possibilidades de concepção com o uso de duas inseminações em intervalos diferentes. Centola e cols. (1990) relataram melhores resultados com duas inseminações consecutivas por ciclo, entretanto, Khalifa e cols. (1995) não referem benefícios com essa conduta. Por outro lado, Ransom e cols. (1994) num estudo prospectivo e randomizado, não observaram aumento das taxas de gravidez em ciclos estimulados com hMG quando empregaram uma ou duas inseminações. Silverberg e cols. (1992) descreveram um índice maior de fecundidade quando realizaram duas inseminações (18 horas e 42 horas após hCG) versus uma inseminação.
Protocolo do programa de IAEM no Centro de Reprodução Humana da
Fundação Maternidade Sinhá Junqueira
Obrigatoriamente, um casal infértil deve realizar, antes da sua inclusão num programa de IAEM, os seguintes exames : análise espermática completa, teste pós-coito, detecção de anticorpos antiespermatozóides, testes de avaliação da integridade tubária (histerossalpingografia e/ou laparoscopia). No Centro de Reprodução Humana da Fundação Maternidade Sinhá Junqueira a estimulação ovariana para IAEM é realizada com FSH-HP (Metrodin-HP) na dose de 75 UI a 150 UI (a seleção da dose inicial depende do peso e idade da paciente) aplicada com intervalos de 48 horas, tendo início no 3 dia do ciclo menstrual. Em geral, procura-se obter um lote com 2 a 4 folículos. A dose de FSH-HP necessária para cada paciente é cuidadosamente avaliada pelo seguimento do desenvolvimento folicular através de ultra-sonografia vaginal seriada. Não se costuma empregar dosagens de estradiol plasmático no controle do processo ovulatório. Uma dose de 10.000 UI de hCG será administrada quando um ou mais dos folículos líderes apresentarem diâmetro maior que 17mm e o fator de sincronia ovariano estiver o mais próximo possível de 0,70 (Franco Jr. e cols., 1991; Franco Jr. e cols., 1994). Atualmente, realiza-se apenas uma inseminação por ciclo entre 36 a 38 horas após o emprego da hCG. O volume do material inseminado foi fixado em 0.5 ml, suficiente para caracterizar uma inseminação como do tipo tubo-uterina (Franco Jr. e cols.,1992). Por outro lado, executa-se um máximo de 3 ciclos de IAEM. Todo o manuseio de sêmen deve ser executado com material asséptico. Além disso, deve-se observar na amostra original, a existência de bactérias (ideal : ausência) ou leucócitos (ideal : número 1 milhão em aumento 400 x). A IAEM deverá ser suspensa em caso de risco de infecção pélvica. Todavia, a incidência de infecção pélvica após a IAEM é rara, sendo que poucos serviços utilizam antibioticoterapia profilática. Em geral, a manutenção da fase lútea é realizada com hCG nas doses de 1.000 UI no 4º , 6º , 8º e 10º dia após a rotura folicular ou por progesterona, via intramuscular na dose de 50mg/dia ou via oral 300-600 mg/dia (Utrogestan, Besins Iscovesco, França) durante 14 dias (Quadro 5.1).
Quadro 5.1 - Protocolo de inseminação artificial com esperma do marido (IAEM) do Centro de Reprodução Humanada Fundação Maternidade Sinhá Junqueira
Protocolo de inseminação artificial com esperma do marido
I. Homem
1. > 3 x 106 espermatozóides móveis após capacitação
2. Morfologia > 5% formas normais (segundo Kruger e cols)
3. Ausência de infecção seminal
II. Mulher
1. Pelo menos uma trompa permeável
2. Ciclos estimulados : FSH ultrapuro (Metrodin HP)
3. Inseminação: apenas uma, realizada de 36 a 38 horas após o hCG
4. Volume inseminado: 0,5 ml na região fúndica do útero
5. Manutenção da fase lútea: hCG ou progesterona
6. Ciclos de inseminações: 3
Resultados da IAEM
Em linhas gerais, a IAEM intra-uterina estaria indicada nos casos de alteração do fator cervical. Confino e cols. (1986) referem através da IAEM intra-uterina uma fecundidade de 20% por ciclo, enquanto Karlström e cols. (1991) relataram valor de 35% por ciclo. Em 1985, Hewitt e cols referem que a IAEM intra-uterina foi tão eficiente quanto a fertilização "in vitro" no tratamento dos casos de oligozoospermia pura. Serhal e Katz (1987) destacam a importância da poliovulação como fator aditivo na eficiência do método. Segundo revisão da literatura realizada por Dodson e Haney (1991) os índices de gravidez por ciclo usando-se a IAEM intra-uterina para correção da infertilidade de causa masculina variaram em ciclos não estimulados de 0% até 21%, nos ciclos estimulados por citrato de clomifene de 3% até 12%, naqueles com gonadotrofinas de 3% até 25%. Da mesma forma, na infertilidade sem causa aparente as taxas de gravidez por ciclo situaram-se entre 2% a 13%. Por outro lado, a IAEM intraperitoneal nos casos de comprometimento do fator cervical mostrou índices de gravidez de 21% por ciclo e 37,5 % por paciente (Turhan e cols., 1992). Recentemente, Seracchioli e cols. (1991) utilizando inseminação intraperitoneal com poliovulação obtiveram índices de gestacão de 46% por ciclo em casos de infertilidade sem causa aparente, de 11% em oligoastenozoospermia, nos casos de alteração do fator cervical de 33%. Cimino e cols. (1988) referem em casos de comprometimento do fator masculino 10% de gestação por ciclo e por casal de 12.5%. Em 1991, Lucena e cols. descreveram uma nova técnica de inseminação artificial denominada de intrafolicular. Após estimulação ovariana com citrato de clomifene e gonadotrofinas, quando os folículos lideres atingirem 18 mm, administra-se hCG e após 20 horas, cerca de 100.000 a 200.000 espermatozóides móveis, num volume de 50 ul são colocados dentro de um catéter de peridural e inseminados em cada folículo através de punção guiada por ultra-som. Nessa ocasião, obtiveram com esse método um índice de gestação clínica de 28% por ciclo (total de 14 casos). Apesar destes achados iniciais promissores, esses resultados não foram obtidos por outros grupos. Estudos prospectivos compararam a fecundidade por ciclo entre GIFT e estimulação ovariana com IAEM (Abyholm e cols., 1992; Mills e cols., 1992). Os dados mostraram uma tendência de melhores resultados com GIFT (16% a 40% de gestações por ciclo) do que com IAEM (9% a 29%) apesar de não serem estatisticamente significante. Por outro lado, existem vários estudos que enfatizam uma queda significante nos índices de fecundidade após três ou quatro ciclos de inseminação (Dodson e Haney, 1991; Kirby e cols., 1991; Friedman e cols., 1992; Comhaire e cols., 1994; Nan e cols., 1994; Plosker e cols., 1994). Isso significaria uma mudança obrigatória para outro programa de reprodução assistida para os casais que já tenham realizado 3 ou 4 ciclos de IAEM sem sucesso. Frederick e cols. (1994) questionaram a validade do emprego de IAEM após os 40 anos. Neste estudo o índice de fecundidade foi de 5%, com uma taxa de aborto de 73% comparando-se com pacientes de < 40 anos que apresentaram respectivamente taxas de fecundidade e aborto de 10% e 18%. A taxa de doença inflamatória pélvica após IAEM gira entre 1% a 2% (Horvath e cols., 1989; Dodson e Haney, 1991; Ombelet e cols., 1995). Por outro lado, alguns autores citam como desvantagem do uso de IAEM, a possibilidade do aumento dos títulos de anticorpos antiespermatozóides após a inseminação de um grande número de espermatozóides. O significado clínico destes achados permanecem controvertidos (Friedman e cols., 1991; Ragni e cols., 1993). Peterson e cols. (1994) avaliaram numa meta-análise diversos estudos prospectivos e não randomizados que comparavam o custo-benefício da aplicação de estimulação ovariana (hMG) seguida de IAEM com fertilização "in vitro" (IVF), transferência intratubária de gametas (GIFT) e transferência intratubária de zigoto (ZIFT). Os benefícios foram favoráveis para o grupo com 4 ciclos de IAEM, porém excluiram-se os casos de subfertilidade masculina. Ombelet e cols. (1995) acreditam que isso poderia ser verdade em situações onde a quantidade de espermatozóides móveis obtidos após o preparo fosse 3 x 106. Melis e cols. (1995) compararam nas populações com fator masculino moderado (Grupo I) e infertilidade inexplicada (Grupo II) a eficiência de uma estimulação ovariana simples com gonadotrofinas versus a IAEM intra-uterina. Os dados mostraram que a eficiência dos dois métodos foi idêntica nas duas populações. Kim e cols. (1996) relataram que o emprego de corticóide poderia aumentar as chances de gravidez nas pacientes com infertilidade sem causa aparente que são submetidas a IAEM. (prednisolona : na dose de 10 mg por dia desde o 2º dia do ciclo menstrual até a véspera da IAEM. Na noite da IAEM, aumenta-se para 30mg por dia, seguindo-se por mais 3 dias com 60mg diários). Gürgan e cols. (1995) analisaram os resultados em FIV de uma população de 117 casais com infertilidade inexplicada, que previamente não conseguiram engravidar, após 4 a 6 ciclos de poliovulação com IAEM intra-uterina. Um total de 157 ciclos de FIV foram executados obtendo-se uma taxa cumulativa de gravidez após 3 ciclos semelhante a apresentada na mesma época por uma grupo de pacientes com fator tubário. Entretanto, relataram nos casos de infertilidade inexplicada um alto índice de falha total na fertilização dos oócitos (20.4%). Finalmente, diversos autores defendem o ponto de vista da utilização da IAEM antes do emprego de técnicas de reprodução assistida invasivas, como GIFT ou FIV (Yovich e Matson, 1988, Turhan e cols., 1992). O Centro de Reprodução Humana da Fundação Maternidade Sinhá Junqueira também adota essa política. O Quadro 5.2 apresenta nossos resultados com o programa de IAEM.
Quadro 5.2 - Resultados gerais do programa de inseminação com
esperma do marido no Centro de Reprodução Humana
da Maternidade Sinhá Junqueira
Ciclos 255
Idade das pacientes 31.6 ± 4.5
Tempo de infertilidade 4.7 ± 3.1
Número de espermatozóides móveis
inseminados 31.6 x 106
Taxa de gestação por cicclo 14.1%
Taxa de aborto 22.2%
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Glossário revisado da Terminologia das Técnicas de Reprodução Assistida (TRA), 2009. Comintê Internacional para Monitorização da Tecnologia Reprodutoiva Assistida (ICMART) e Organização Mundial de Saúde (OMS)