COVID-19 REDLARA: LIvros (Reproducción Humana e Infertilidad)
Donación de Ovocitos
Iván Valencia Madera INTRODUCCIÓN PROGRAMA DE OVOCITOS DONADOS PACIENTES EN EDAD REPRODUCTIVA AVANZADA (ERA) TECNOLOGÍA DE LA DONACIÓN DE OVOCITOS MODELO FISIOLÓGICO DE LA REPRODUCCIÓN HUMANA QUE RESULTADOS DE LA FIV-TE-OD PACIENTES SIN FUNCIÓN OVÁRICA REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
La primera fertilización in vitro y transferencia embrionaria (FIT-TE) exitosa en la especie
humana(1) se desarrolló para solucionar el factor tubárico irreversible y, posteriormente, sus
indicaciones se extendieron al tratamiento de prácticamente cualquier factor de infertilidad,
que no había sido solucionado satisfactoriamente por las terapeúticas convencionales,
siempre y cuando la pareja posea gametos normales y la mujer un útero normal.
Las técnicas de reproducción asistida (TRA) adquirieron espectaculares avances científicos
en los años subsiguientes y han abierto nuevos campos en el tratamiento de la infertilidad,
logrando obtener gestaciones en mujeres de las que previamente se suponía eran portadoras
de una infertilidad irreversible. Es así como en la década de los ochenta las transferencias
exitosas de embriones donados o de ovocitos donados fertilizados in vitro y transferidos a
un endometrio receptivo, han extendido las aplicaciones de estas tecnologías a aquellos
casos en que los gametos femeninos están ausentes, son inaccesibles a su recuperación o
acarrean el peligro de transmisión de enfermedades de tipo genético.
Buster y cols.(2) reportaron en 1993 el primer embarazo luego de la recuperación, mediante
el “lavado” endometrial de embriones fertilizados in vivo y posteriormente transferidos a
una mujer receptora sincronizada. Un año más tarde Lutjen y cols.(3) logran el primer
embarazo y nacimiento mediante la fertilización in vitro de ovocitos donados en una mujer
con insuficiencia ovárica primaria, convirtiéndola en una técnica con aplicaciones clínicas
más amplias ya que, adicionalmente, tiene la ventaja de disponer de múltiples ovocitos en
mujeres donadoras que han sido sometidas a una hiperestimulación ovárica controlada
(HOC). Mientras la donación de semen es la más antigua técnica de reproducción nocoital,
utilizada desde hace más de un siglo, la donación de ovocitos tiene su advenimiento
recientemente, con el desarrollo de las TRA. A pesar de que, médicamente, la donación de
ovocitos es análoga a la donación de semen, técnicamente, la relativa inaccesibilidad a los
gametos femeninos y relativa dificultad de sincronizar el proceso ovulatorio de la donante
con el desarrollo y maduración endometriales de la receptora lo hacen, indudablemente, un
procedimiento terapéutico diferente.
La disponibilidad de ovocitos donados, ha permitido el uso de estos gametos para
determinar la potencial fertilización en parejas sometidas a repetidos tratamientos de FIV
con falla en la fertilización, con óvulos y espermatozoides aparentemente normales. De ahí
que esta técnica pueda utilizarse no sólo en el tratamiento de la infertilidad humana sino,
también, como metodología diagnóstica para estudiar las interacciones óvuloespermatozoide.
En 1986 se logra el primer nacimiento con esta técnica en los Estados Unidos(4), al año
siguiente por Yovich y cols.(5) el primer éxito en transferencia tubárica de pronúcleos
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(PROST) y el 1988 se publica el primer reporte(6) con la transferencia intratubárica de
gametos (GIFT), siempre con donación de ovocitos.
INDICACIONES
En términos generales, las candidatas para el programa de donación de ovocitos pertenecen
a dos grandes categorías: mujeres con o sin función ovárica.
1. PACIENTES CON INSUFICIENCIA OVÁRICA. Puede ser de tipo primaria o
secundaria.
1.1. Disgenesia Gonadal
1.2. Falla Ovárica Prematura (FOP) o Menopausia Precoz. Se la define comúnmente
como una insuficiencia ovárica antes de los 35 años(7). Se trata de pacientes que
presentan amenorrea secundaria, hipergonadotropismo e hipoestrogenismo
marcado. Su etiología es variable: hereditaria; alteraciones enzimáticas; trastornos
autoinmunes (enfermedad de Savage, ovario refractario); causas iatrogénicas muy
frecuentes en nuestro medio, especialmente secundarias a “generosas” resecciones
cuneiformes de ovarios poliquísticos y que conducen en poco tiempo a una
verdadera castración quirúrgica, que también puede producirse en casos de cirugía
por severa enfermedad pélvica inflamatoria y en estadíos avanzados de
endometriosis ovárica; casos de quimio o radioterapia, etc.
1.3. Mujeres en Edad Reproductiva Avanzada. Se trata de mujeres post-menopáusicas,
que por diferentes motivos socio-culturales y una actual mayor expectativa de vida,
han retrasado su matrimonio y primer embarazo en aras de lograr otros objetivos de
tipo profesional, laboral e incluso políticos. La técnica ha conseguido excelentes
resultados en estas pacientes, pero dado el alto riesgo obstétrico al que se exponen
y a consideraciones relacionadas con el futuro y bienestar del hijo, es la indicación
más controvertida ya que despierta debates médicos, éticos y morales.
En este subgrupo se puede incluir también a aquellas mujeres mayores de 40 años y
con función ovárica dentro de los límites normales, pero con una disminuida calidad
biológica de los ovocitos que se traduce en un aumento de alteraciones
cromosómicas y abortos, que son directamente proporcionales con la edad(8).
2. PACIENTES CON FUNCIÓN OVÁRICA.-
2.1. Ovarios Inaccesibles a la Recuperación Ovárica. Son ovarios que
anatómicamente no son susceptibles a la recuperación de ovocitos transvaginal
ecográfica ni laparoscópica, debido a la presencia de masivas adherencias
intestinales, epiplóicas, vasculares, etc. (“pelvis congelada”), o aquellos casos que
presentan una contraindicación médica para ella.
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2.2. Factores Genéticos o Enfermedades Hereditarias Letales. Especialmente aquellas
autosómicas dominantes ligadas al cromosoma X o autosómica recesiva, cuando la
pareja no acepta el uso de donante de semen.
2.3. Fracasos Repetidos de FIV-TE. En este subgrupo se incluyen: síndrome de
folículo vacío; ovocitos anormales (factor ovocitario); mujeres bajas respondedoras
a la hiperestimulación ovárica controlada (HOC) con diversos esquemas(9);
repetidas fallas de fertilización con inyección intracitoplásmica de espermatozoides
(ICSI); consecutivos fallos de implantación embrionaria en mujeres con útero y
endometrio normales y, por último, casos de aborto habitual (10).
2.4. Endometriosis Pélvica Severa. Casos de estadíos avanzados, III y IV de la
clasificación modificada de la American Fertility Society (AFS)en 1985, que con
otras TRA alcanzan tasas de implantación y embarazo sumamente bajas.
1. SELECCIÓN DE DONANTES
a) Edad apropiada: mujeres en su mayoría de edad y de preferencia menores de 35
años; en caso de donantes mayores de 35 años, se debe advertir la posibilidad de
determinados riesgos.
b) Historia clínica completa: idealmente deben tener fertilidad probada, no deben
contar con antecedentes gineco-obstétricos negativos tales como irregularidad
menstrual, infertilidad, abortos repetidos, etc. Se someterán a una exploración
física detenida, especialmente del área ginecológica.
c) Se investigará minuciosamente sobre cierto tipo de enfermedades infecciosas y
especialmente las de transmisión sexual: hepatitis B y C, síndrome de
inmunodeficiencia adquirida (SIDA), sífilis, Chlamydia trachomatis, etc. La
pesquisa se hará extensiva a la pareja, así como también a la mujer receptora y
su esposo o cónyuge. Se determinará el grupo sanguíneo y factor RH.
d) Estudio genético mínimo.
e) Evaluación psicológica: se debe procurar proporcionar asesoría y soporte
psicológico a las mujeres participantes en el programa, ya que todavía
permanecen inciertas probables complicaciones a largo plazo.
f) Consentimiento escrito: En la actualidad utilizamos el recomendado por la Red
Latinoamericana de Reproducción Asistida(11) y presentado en Septiembre del
2001, que consta de una detallada explicación del procedimiento en sus diversas
etapas, la explicación de riesgos y complicaciones más frecuentes, las firmas de
las personas participantes en el programa y, por último, una certificación médica
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del Director de la Institución o uno de los médicos encargados del programa. El
principal objetivo de este documento es el de evitar futuros problemas de orden
legal, especialmente en aquellos países que aún no han legislado al respecto.
2. FUENTES DE OVOCITOS DONADOS
El aspecto más dificultoso para establecer y mantener un programa de donación de
ovocitos es poseer una fuente de donantes más o menos estable; las fuentes pueden
dividirse en dos grandes categorías:
2.1 Donación Anónima.-
a) Pacientes participantes en una TRA y que, como consecuencia de la HOC,
producen ovocitos remanentes que no se desea que sean fertilizados y
criopreservados. Estas mujeres y las receptoras se comprometen al anonimato a
través de un documento escrito. En los inicios del programa ésta constituía la
fuente más importante de ovocitos, pero el advenimiento de las técnicas de
criopreservación embrionaria especialmente y, en algunos casos, de
criopreservación de ovocitos, ha disminuído considerablemente.
b) Pacientes que van a ser sometidas a esterilización tubárica y que se encuentran
interesadas en colaborar, con o sin estímulo económico. En estos casos las
mujeres son sometidas a la HOC y recuperación ovocitaria en el ciclo que se va
a practicar la esterilización quirúrgica.
c) Algunas voluntarias que desean electivamente donar sus ovocitos, ya sea en
forma altruista o comercial.
En cualesquiera de estas condiciones, se debe tomar en cuenta la similitud étnica
entre las mujeres, y la información es conservada en forma confidencial por el
Centro o Institución donde se efectúa el tratamiento.
2.2. Donación No Anónima.- Se trata de una donación abierta o conocida, es decir,
la donante y receptora se conocen y son ellas las que se encargan de establecer su
relación posterior(12). En esta modalidad, habitualmente existen vínculos familiares
o de estrecha amistad de larga data, aunque también existen casos de donantes
pagadas, proporcionadas por las propias pacientes. Al igual que en el grupo anterior,
será conveniente la firma de un documento escrito que avalice la donación y
recepción de los ovocitos.
La compensación económica a las mujeres donadoras de ovocitos ha sido motivo de
controversias y consideraciones de tipo ético y moral. Mientras algunos Comités
Internacionales de Ética consideran que las donantes no deben ser retribuidas
financieramente por su donación, en muchos países tal compensación es aceptada tanto
para donantes de semen como de ovocitos. Algunas regulaciones han tratado de resolver
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esta situación, compensando el tiempo y la dedicación asociados con la donación, mediante
la práctica gratuita de tratamientos con TRA o esterilización tubárica.
La guía de la American Fertility Society de 1994 establece que las donantes deben ser
compensadas económicamente debido a varios factores: tiempo empleado, dedicación
asociada con su participación, algunos inconvenientes y cierto grado de riesgo e
incomodidad. Sin embargo, responsabilidades y obligación financiera por probables
complicaciones no anticipadas deben establecerse claramente y por escrito, antes de su
participación. Igualmente, creemos que deben tratarse de donaciones ocasionales, el monto
o pago no debe ser excesivo y en caso de ciclo interrumpido, la remuneración será
prorrateada, pero en ningún caso en relación con el número de ovocitos obtenidos.
Hasta fines de la década de los ochenta existía una generalizada resistencia para utilizar la
donación de ovocitos y/o pre-embriones en parejas mayores de 40 años, y a inicios de los
noventa empezaron a reportarse pequeñas series que incluían pacientes sobre esa edad.
Varios estudios preliminares(13) sugerían que mujeres mayores de 40 años sometidas a
donación de ovocitos y/o pre-embriones presentaban similares tasas exitosas de embarazo
que mujeres jóvenes con falla ovárica. Por otro lado, no se reportaron las elevadas tasas de
aborto que usualmente se logran en estas mujeres, cuando son sometidas a otro tipo de
terapéutica para solucionar su infertilidad. Todas estas situaciones favorables hicieron que
desde hace aproximadamente una década atrás, sin duda alguna, el interés y la demanda por
esta técnica aumentaran de manera considerable.
A pesar de que aún no se ha determinado una edad límite para la receptividad endometrial
en la mujer, es generalmente conocido el hecho de una exagerada tasa de aborto en
pacientes de edad avanzada, en parte debido a la incapacidad de un útero “añoso” para
mantener una gestación normal y, además, se debe reflexionar sobre el elevado riesgo
obstétrico que estos embarazos implican, así como el conflicto generacional que debe
soportar la descendencia.
Por lo general se trata de mujeres que han retrasado su maternidad al priorizar su
realización profesional e inclusive política; mujeres divorciadas y recientemente vueltas a
casar con un hombre sin descendencia previa, muchas de ellas, inclusive, con historia de
abortos previos provocados, o con antecedentes de cirugía estética de pared abdominal;
recientemente enviudadas, o que han perdido uno o varios hijos tras un accidente de
diferente tipo, etc. Muchas de ellas han fracasado en un intento previo de FIV-TE con sus
propios óvulos y además, este tipo de parejas, frecuentemente poseedoras de altos ingresos
económicos, prefieren una donación anónima.
Nuestro programa de donación de ovocitos se inició en marzo de 1992 y consideró a
pacientes entre los 40 y 55 años de edad que fueron evaluadas, en gran medida, siguiendo
los lineamientos establecidos en el protocolo de selección elaborado por Sauer(14) en la
Escuela de Medicina de la Universidad del Sur de California, selección que en nuestras
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manos, impidieron la aplicabilidad de la técnica en aproximadamente el 30% de las
candidatas. En resumen, deben ser analizados los siguientes parámetros:
1. Evaluación médica: se refiere especialmente al estado general de salud, peso
corporal, estado civil, tabaquismo, contraindicación a la terapia hormonal, historia
de enfermedades cardiovasculares, renales, neurológicas, hematológicas, o del
tejido conectivo.
2. Esfera reproductiva: exploración ginecológica minuciosa y ultrasonido transvaginal
con objeto de descartar fibromiomas uterinos o masas pélvicas no detectadas
previamente; histerosonografía o histeroscopía diagnóstica para determinar las
características de la cavidad endometrial; biopsia endometrial en un ciclo previo con
reemplazo hormonal. En todos los casos, simultáneamente, se valorará la capacidad
reproductiva del esposo a través de un espermograma completo que incluirá cultivo,
MAR Test, bioquímica seminal y pruebas de revitalización espermática. En ningún
caso es posible ofrecer donación de semen.
3. Aspecto psicológico: todas estas parejas requieren someterse a una consulta o
asesoría psicológica con el profesional adecuado, por lo menos durante una ocasión.
Si bien se han efectuado varios trabajos de seguimiento a las parejas y su
descendencia, podemos afirmar que todavía no existe consenso en relación con las
ramificaciones psicológicas que en un futuro podrían derivar de este tipo de terapia.
4. Campo legal: muchos países tienen adecuadamente legislada la situación de
donación de gametos, mientras que en la mayoría, sobretodo latinoamericanos,
todavía es una condición especulativa o francamente no legislada. En el caso que
nos ocupa, pueden darse situaciones similares a las de la donación de semen; es
decir, problemas de identidad, de maternidad, de manutención o soporte económico,
de derechos sobre herencias, etc. Las parejas deberán ser advertidas con relación a
estos aspectos potencialmente problemáticos, de ahí que se torne indispensable el
folleto informativo y el consentimiento firmado de todos los participantes en el
programa.
5. Condiciones sociales: será de mucha utilidad la investigación del entorno social e
inclusive familiar de la pareja para determinar, en lo posible, la existencia de
condiciones favorables o aptas para el procedimiento a llevarse a cabo
En la concepción natural in vivo los eventos fisiológicos, sobre todo hormonales, que
ocurren en el folículo cercano a la maduración ovocitaria y al mismo proceso ovulatorio,
así como el fenómeno de desarrollo endometrial y sus mecanismos de maduración y
receptividad, se producen coordinadamente a través de una sincronización orgánica
intrínseca que funciona a la perfección. Este tipo de sincronización, por supuesto, que no va
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a ocurrir en la paciente receptora, de tal manera que se torna crítico y sumamente
importante el severo manejo y control que del procedimiento deba realizar el médico.
El principio de la sincronización es el de transferir embriones a la receptora, justo en el
tiempo en que el desarrollo embrionario y endometrial, permitan una subsecuente
implantación normal(15). De lo anterior se deduce que todos los procedimientos de
transferencia embrionaria deben, en lo posible, imitar los fenómenos naturales del ciclo,
intentando duplicar en la receptora la secuencia de eventos sobretodo a nivel endometrial,
que suceden espontáneamente in vivo. En el caso de donación de ovocitos, éstos son
recuperados luego de una HOC que no tiene relación ni toma en consideración las
características endometriales de la receptora, de tal manera que resulta de suma importancia
y de responsabilidad médica en el procedimiento, reproducir un ambiente o ventana
endometrial con límites definidos de receptividad, o sea una apropiada sincronización
donante-embrión-receptora. En vista de que no se han descrito parámetros definidos de
receptividad endometrial normal, en términos de crecimiento y diferenciación, los niveles
adecuados en suero de los esteroides circulantes y la histología endometrial en días
específicos del ciclo menstrual previo, presumiblemente nos proporcionen información
valedera de equivalencia al desarrollo de una receptividad endometrial normal(16). La
biopsia del endometrio, con su consiguiente análisis histo-funcional, debe practicarse los
días 21 ó 22 del ciclo preparatorio con objeto de constatar el adecuado grado de sincronía
glándulo-estromal, y el estadío de desarrollo y diferenciación endometriales deberá ser
juzgado, sobretodo, por las características que presente el estroma.
Ventana de Transferencia
Se han realizado transferencias embrionarias entre los días 16 y 24 del ciclo, pero sólo se
han reportado embarazos cuando se han practicado entre los días 16 a 18 ó 17 a 19, según
varios autores(17,18). Los embriones transferidos se encontraban en estadíos de desarrollo
más o menos similares: 2 a 16 blastómeras, más frecuentemente 4 blastómeras. Dado que
los embriones son usualmente transferidos dos días luego de la recuperación ovocitaria (día
15), el 17 sería el día sincrónico adecuado, de ahí que podemos concluir que en la especie
humana, con embriones de 48 a 50 horas de desarrollo, la mujer es capaz de tolerar un
período de falta de sincronía de hasta dos días.
Sincronización en Ciclo Espontáneo
En las pacientes con función ovárica normal, o disminuida, que requieran de donación de
ovocitos, la transferencia embrionaria puede efectuarse en un ciclo natural o espontáneo, es
decir, sin reemplazo hormonal. Estas pacientes resultan difíciles de sincronizar con la
donante, y la confirmación de la ovulación debe realizarse mediante determinaciones
séricas seriadas de los niveles endógenos de estradiol (E2) y de hormona luteinizante (LH)
en el período preovulatorio, acompañado de un adecuado seguimiento ecográfico
transvaginal de los eventos foliculares. Si la donación de ovocitos se produce en los días
15,16 ó 17 del ciclo de la receptora, los embriones serán transferidos 48 horas más tarde, es
decir, en los días 17,18 ó 19 del ciclo de la receptora, respectivamente.
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Con objeto de simplificar la sincronización en este grupo de pacientes con función ovárica
y a fin de neutralizar la producción endógena de gonadotropinas que interfieren en los
ciclos de transferencia, Meldrum y cols.(19) introdujeron la utilización de agonistas de la
hormona liberadora de gonadotropinas (aGnRH), obteniendo una creciente aceptación.
Remohí y cols(20) comprobaron que no existen diferencias estadísticamente significativas en
la tasa de implantación, gestación, y aborto al realizar un estudio prospectivo de 74
transferencias embrionarias en 69 pacientes en los dos grupos investigados: sustitución
hormonal con y sin aGnRH.
Actualmente la sincronización del ciclo espontáneo sin utilización de aGnRH ha caído
prácticamente en desuso en la mayoría de Centros y, más aún, debido al desarrollo de los
programas de criopreservación de embriones que nos permite transferirlos a la receptora en
futuros ciclos.
La terapia de E2 y progesterona (P4) se administra luego de obtener un estado de
quiescencia ovárica, con protocolos similares a los que se utilizan en mujeres con falla
ovárica.
Sincronización en Falla Ovárica
Las pacientes agonadales se caracterizan por amenorrea, estado de hiper-gonadotropismo y
niveles ínfimos o ausentes de estrógenos. Al ingresar al programa requieren de una terapia
hormonal exógena sustitutiva que logre simular el ciclo ovárico normal, y obtener un
endometrio receptivo en el período adecuado para la nidación embrionaria. Mientras el
estrógeno es necesario durante la fase folicular, tanto para la proliferación endometrial
como para el desarrollo de receptores endometriales para la progesterona, su papel
fisiológico durante la fase lútea no está bien establecido(21, 22). Se conoce que la
progesterona luteal es necesaria para lograr el fenómeno de implantación y mantener la
gestación. Csapo y cols en 1973(23, 24) demostraron que la terapia progesterónica de
reemplazo en mujeres sometidas a lutectomía durante los primeros 50 días de gestación,
podía mantener el embarazo, efecto que no era posible únicamente con el reemplazo
estrogénico.
Se han descrito varios protocolos o esquemas de sustitución hormonal para mimetizar un
ciclo ovárico – endometrial natural, utilizando estrógeno y progesterona a dosis variables y
por diferentes vías de administración. Se ha demostrado(15) que existe una sustancial
flexibilidad con relación a la cuantía y duración a la exposición al estrógeno, necesaria para
permitir una subsecuente transformación secretora normal del endometrio con la terapia
con progesterona, induciendo una adecuada receptividad del mismo.
La receptora debe iniciar su régimen de reemplazo inmediatamente antes de la anticipada o
supuesta menstruación de la donante, cuya aparición será variable y puede resultar en
errores de cálculo de 3 ó más días. Para evitar esta situación debe iniciarse el reemplazo
con E2 a la receptora cinco días antes. Si la presencia de menstruación en la donante se
adelanta o retarda, o si la estimulación gonadotrópica en la misma se acorta o se prolonga,
la “fase folicular” de la receptora será posible de ser ajustada concomitantemente.
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En nuestro programa siempre hemos utilizado el 17â estradiol micronizado por vía oral
(Estrace 2 mg, tabletas, Mead – Johnson, USA) y a dosis crecientes, de tal manera de
simular un ciclo natural; la paciente receptora recibirá 2 mg diarios del primero al quinto
día, 4 mg del sexto al noveno día, y 6 mg del décimo al décimo cuarto días, y a partir de
entonces se reducirá la dosis a 4 mg diarios o se continuará con los mismos 6 mg diarios y
se la mantendrá el tiempo necesario según se obtenga o no el embarazo.
Generalmente la duración de la fase estrogénica en los ciclos de sustitución hormonal varía
entre 12 a 16 días y es el esquema más comúnmente utilizando. Sin embargo, con objeto
de facilitar la sincronización entre donante y receptora, se han propuesto tanto un protocolo
corto de administración estrogénica, de 5 a 10 días(24), como un protocolo largo con
duración de cuatro a cinco semanas(25), encontrándose similares tasas de implantación e
inclusive de gestación (39,4 %)(26). El menor período de administración estrogénica con el
que consiguieron gestaciones fue de 5 días y el período máximo de 35 días.
Remohi y cols(10) han diseñado un protocolo de sustitución estrogénica prolongada
utilizando por vía oral valerianato de estradiol (VE) y comparando un grupo control que
recibió VE durante 13 a 16 días con 4 subgrupos con administración prolongada: 17 a 35
días, 36 a 50 días, 51 a 65 días y más de 66 días. El período máximo en que se logró una
gestación normal y a término fue de 100 días. El principal inconveniente que encontraron
en su estudio fue la presencia de sangrado uterino transhormonal, que obligó a la
cancelación en 402 de 913 ciclos iniciados, o sea el 44%.
La administración de progesterona natural, utilizando en los inicios del programa la vía
intramuscular de soluciones oleosas a dosis de 50 a 100 mg diarios y, posteriormente, la
forma micronizada por vía vaginal a dosis de 600 a 800 mg diarios (Utrogestan, Besins –
Iscovesco de París – Francia, ó Geslutin, Medicamenta Argentina; perlas de 100 mg), se
iniciará un día antes o el mismo día de la recuperación ovocitaria de la donante y ese día de
inicio siempre será considerado como el día 15, de tal manera que si la aspiración folicular
se efectúa en los días 15 ó 16, la transferencia de los pre-embriones deberá ser en los días
17 ó 18, respectivamente.
En términos generales se considera un protocolo de sustitución normal efectivo, cuando los
niveles de estradiol superan los 200 pg/ml en la fase folicular tardía y los 100 pg/ml en la
fase lútea media, mientras que se consideran adecuados los niveles de progesterona
superiores a 20 mg/ml en la fase lútea media(21). En nuestro programa, las pacientes con
falla ovárica son sometidas a 2 ó 3 ciclos preparatorios previos antes del real ciclo de
transferencia embrionaria, con objeto de establecer con seguridad el régimen de reemplazo
adecuado. En la figura 1 se representa el esquema de sustitución hormonal empleado en el
CEMEFES en el programa de donación de ovocitos.
Si se consigue implantación y embarazo, luego de la confirmación mediante la
determinación sérica de la fracción beta de la hormona gonadotropina coriónica (â-HCG),
las dosificaciones tanto de estradiol como de progesterona deberán ajustarse con objeto de
mantener normales niveles plasmáticos hormonales para el embarazo incipiente.
10
Hiperestimulación Ovárica Controlada (HOC) en las Donantes
Las mujeres donantes de ovocitos son sometidas a una HOC, que en el Centro Médico de
Fertilidad y Esterilidad (CEMEFES)(25,26) prácticamente en la actualidad se reduce a la
aplicación de un protocolo largo de a-GnRH (Acetato de leuprolide, Abbott – USA) a dosis
de 1 mg/día(0,2 ml, s.c.), comenzando en la fase lútea media del ciclo menstrual previo (día
21 ó 22) hasta comprobar el estado de quiescencia ovárica en los primeros días del
sangrado menstrual, mediante la ecografía transvaginal que descartará la presencia de
quistes ováricos o estructuras foliculares <10 mm y los niveles séricos de estradiol que
deberán ser <50 pg/ml. Una vez confirmada la supresión hipofisaria, se continúa la
administración del agonista a mitad de dosis (0.5 mg/día ó 0.1 ml s.c.) durante todo el
período de estimulación ovárica y hasta el día de la administración de la HCG. La
supresión hipofisaria se logra al menos a los 10 a 14 días del uso del agonista, y en ese
momento se inicia la administración s.c. ó i.m. de gonadotropinas solas o combinadas
(HMG, u-hFSH, u-hFSH-HP, ó r-hFSH) según el criterio del médico responsable y siempre
individualizando la dosis de acuerdo a la respuesta ovárica de la paciente, valorada por el
número y diámetro de los folículos y los niveles séricos de E2.
La administración intramuscular de 10.000 UI de HCG (Profasi: Serono – USA; Pregnyl:
Organon – Holanda; Primogonyl: Schering – Alemania) se aplica bajo el criterio de que la
mayoría de folículos, o al menos 5 de ellos, hayan alcanzado un diámetro mayor a los 20
mm y luego de 36 a 38 horas se procede a la aspiración folicular (EMBRYON Single
lumen 16g aspiration needle; Rocket Medical, London – England) mediante punción
transvaginal bajo guía ecográfica (Ecógrafo HITACHI, Modelo EUB-405 Plus, Japón),
control manométrico entre 100 – 110 mm Hg. (Craft Suction Unit, Rocket of London) y
con la paciente sometida a una anestesia general corta y superficial. La transferencia
embrionaria, también bajo control ecográfico transabdominal, se la practica con un catéter
corto de Frydman (Laboratorio CCD, Paris – Francia).
La constatación de la fecundación por la presencia de los pronúcleos femenino y masculino,
el fenómeno de clivaje y la posterior transferencia embrionaria a la cavidad endometrial, se
la efectúa siguiendo similares lineamientos que la FIV-TE convencional.
Días del ciclo
T.E.
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Reemplazo P4 800 mg/d
(vaginal) 600 mg/d
6 mg/d
Reemplazo E2 4 mg/d
(oral) 2 mg/d
FIGURA 1. Programa de donación de ovocitos. Esquema de reemplazo hormonal y niveles séricos de
estradiol y progesterona.
Criopreservación de Ovocitos y/o Embriones
Los adelantos en el campo de la criobiología y el perfeccionamiento técnico alcanzado en
los procedimientos de congelación de embriones en estadíos iniciales(30) a principios de la
década de los 80 e inclusive en estadío de blastocisto pocos años más tarde(31), han
resultado de gran beneficio en los programas de donación de ovocitos. Su aplicación
elimina de hecho la necesidad de realizar la sincronización entre la mujer donante y la
paciente receptora, pero, en cambio, requiere la sincronización entre los embriones
descongelados y el endometrio receptivo. La transferencia embrionaria, en estos casos,
sigue en términos generales los esquemas o procedimientos determinados para la
transferencia convencional de embriones, tomando siempre en consideración el estadío
embrionario y el día de la transferencia a la receptora, según se trate de un ciclo natural o
sustituido. Los resultados no inciden en las diferentes tasas de éxito obtenidas al transferir
embriones frescos.
En relación a la criopreservación de ovocitos(32 – 34) los resultados de supervivencia, tasa de
fecundación y embarazo, todavía no alcanzan los éxitos que se atribuyen a la de embriones.
Se han señalado varias causas de orden técnico en el proceso mismo de congelación, dadas
las características biológicas y morfológicas del mismo óvulo por un lado, y también a una
menor calidad y capacidad de desarrollar embriones a partir de ovocitos criopreservados
con relación a la que presentan los embriones desarrollados a partir de ovocitos no
congelados, por otro lado. Porcú y cols(35) de la Universidad de Bologna, han reportado
recientemente series exitosas al implementar la inyección intracitoplásmica de
espermatozoides (ICSI) en óvulos descongelados, con aceptables tasas de fertilización,
implantación y embarazos.
Terapia de Reemplazo y Seguimiento Post-transferencia
La administración oral de estradiol y vaginal de progesterona micronizada deberá continuar
en similares dosis a las utilizadas en la fase lútea de los ciclos preparatorios y de
transferencia, y el seguimiento minucioso de la gestación alcanzada, la realizaremos de
acuerdo a los siguientes lineamientos:
1. Determinación sérica de los niveles de estradiol y progesterona.- Al inicio se la
realiza bisemanalmente y sus concentraciones verifican la adecuada absorción
esteroidal.
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2. Ultrasonido transvaginal.- De manera temprana y con frecuencia semanal, para
constatar la evolución precoz del embarazo y su situación intrauterina.
3. Dado que estas pacientes no tienen producción endógena de estradiol y
progesterona, un aumento de las concentraciones séricas de estas dos hormonas en
el esquema de reemplazo hormonal constante, nos proporciona la información
necesaria para establecer el inicio de la esteroideogénesis placentaria. Csapo y
cols(23, 24) estiman que este fenómeno aparece alrededor de la octava semana de
gestación, basado en sus estudios de pacientes gestantes lutectomizadas. Devroey y
cols(36) reportaron un incremento en la secreción de estradiol a partir de la séptima
semana y de progesterona en la duodécima semana, en pacientes portadoras de falla
ovárica primaria y que recibieron donación de ovocitos. La razón de la disfunción
en el tiempo de producción de las dos hormonas por parte de la placenta, permanece
desconocida. Cuando se detecta un incremento significativo en las concentraciones
séricas de E2 y P4, la medicación de reemplazo se reduce a la mitad, y los controles
a una periodicidad semanal.
4. Si el ascenso o incremento hormonal continúa, se suspende la medicación de
reemplazo, pero se continúa valorando los niveles séricos ya que las
concentraciones estables, constituyen un valioso dato acerca de una adecuada
producción esteroidal placentaria. Por lo general, la sustitución hormonal es
suspendida entre la novena y décima semana de gestación.
PROPORCIONA LA DONACIÓN DE OVOCITOS
La tecnología de la donación de ovocitos nos proporciona un elegante modelo in vivo para
estudiar y analizar importantes aspectos tempranos de la fisiología de la reproducción
humana en ausencia de función ovárica, tales como:
a) Posibilidad de seguimiento y control riguroso de los niveles hormonales
circulantes a través de la terapia de reemplazo.
b) Receptividad Endometrial. En los inicios de la ovodonación, Navot y cols (17)
observaron que la máxima eficiencia de implantación se producía al transferir
embriones en los días 17 y 19 del ciclo sustituído; posteriormente el mismo
autor(37) documentó embarazos conseguidos tras la transferencia de embriones
en los días 15 y 20, sugiriendo una extensión en la ventana de implantación, a
pesar de que los investigadores no describen el estadío de desarrollo
embrionario en sus series. Varios estudios al respecto nos proporcionan
importante información sobre el ambiente endometrial, el tiempo o ventana
adecuado para la transferencia y, por último, la relación de éstos con el número
y calidad de embriones a transferirse.
13
c) Instauración de la Esteroideogénesis Placentaria. La donación de ovocitos sirve
como un excelente modelo para examinar el inicio de la función lúteoplacentaria
y la competencia de la esteroideogénesis placentaria. Scott y cols (38),
en un grupo de nueve pacientes con falla ovárica que lograron embarazarse con
donación de ovocitos, y sometidas a tratamiento sustitutivo hormonal a dosis
constantes durante la fase lútea y la gestación temprana, determinaron un
incremento significativo en los niveles séricos de E2 y P4 entre los días 25 y 34
luego de la transferencia, respectivamente. Esto sugiere que el inicio de la
esteroideogénesis placentaria ocurre aproximadamente en la semana gestacional
5, calculada por la fecha del último período menstrual, al contrario de lo
previamente reportado que sucedía a la semana 8. Lo anterior ha sido
confirmado por los estudios de Schneider y cols(39) así como los de Salat –
Baroux y cols(40).
Estos conocimientos de la fisiología temprana en la reproducción humana,
resultan de utilidad para informar a la paciente acerca del tiempo aproximado
que requiere de terapia hormonal de reemplazo en caso de donación de ovocitos,
misma que puede ampliarse a aquellas pacientes con insuficiencia o disfunción
lútea que requieran de suplementación progesterónica.
d) Fertilidad Relacionada a la Edad. Las tasas exitosas de embarazo con FIV
convencional declinan significativamente a partir de los 40 años y más aún
luego de los 42 años. La donación de ovocitos permite la disociación de la edad
uterina de la receptora con la edad ovárica (ovocitaria) de la donante, y la
exitosa implementación de la donación ovocitaria en mujeres en ERA demuestra
que el endometrio en estas pacientes mantiene su receptividad a la implantación,
bajo terapia hormonal de reemplazo(41), sugiriendo que la calidad ovocitaria,
antes que factores uterinos, juega un papel crítico en la determinación de la
eficacia en la implantación humana.
Rosenwaks y cols(42) así como Meldrum(43), encuentran una sutil disminución en
la frecuencia de implantación en mujeres mayores de 40 años sometidas a
donación de ovocitos, y sugieren que ello puede solucionarse aumentando el
número de embriones a transferirse, así como doblando la dosis de P4 en la fase
secretora al preparar el endometrio, ya que las mujeres en ERA tienen más
frecuentemente un desarrollo endometrial inadecuado que las de menor edad.
Esta receptividad anormal del endometrio a la P4 por la edad puede ser debida a
una disminución de receptores para estrógenos, ya que el E2 estimula los
receptores endometriales para P4.(44)
Por otro lado, existen estudios(45, 46) que encuentran una mayor incidencia de
abortos en pacientes receptoras de mayor edad, en relación con las menores de
40 años, concluyendo que probablemente el inicio de la autonomía en la
producción de esteroides placentarios, sufre un retardo en mujeres mayores de
40 años y que podría deberse a una disminución de la perfusión sanguínea y, por
lo tanto, del aporte de esteroides, debido a la senescencia uterina. Existe una
diferencia en la producción de estradiol (semana 7) y de progesterona (semana
14
12) por parte de la placenta, que todavía no está bien esclarecida. Todo lo
anterior nos lleva a la conclusión de que la edad de la receptora no influye
mayormente en la capacidad de alcanzar un embarazo, pero sí en el
mantenimiento del mismo, influencia reflejada por los cambios uterinos propios
de la edad.
En el Centro Médico de Fertilidad y Esterilidad (CEMEFES), institución médica privada
fundada en 1984 y pionera en el Ecuador en los TRA(47, 48), el programa de FIV-TE
convencional se inició a fines de 1990, mientras que el de donación de ovocitos empezó en
marzo de 1992. En el presente artículo se reportan los datos y resultados obtenidos desde el
inicio del programa hasta diciembre del 2001. En este lapso se procedió a realizar 89 ciclos
de ovodonación en 76 pacientes; algunas de ellas fueron sometidas a más de un ciclo de
tratamiento debido a varias circunstancias. En las Tablas I Y II se precisan los diversos
tipos de patologías que presentaban las pacientes y que fueron la indicación para someterse
al tratamiento, relacionadas también con los grupos etáreos.
TABLA I. Indicaciones según edad y patología
EDAD No Casos E.R.A. F.O.P. Cirugía
26 a 30 años
31 a 35 años
36 a 40 años
41 a 45 años
46 a 50 años
51 a 55 años
4
4
12
41
10
2
0
0
3
35
10
2
1
1
4
1
0
0
3
3
5
5
0
0
TOTAL 73 50 7 16
TABLA II. Indicaciones según edad y patología
PACIENTES CON FUNCIÓN OVÁRICA
EDAD No Casos Inaccesibilidad
Ovárica
Endometriosis
III - IV
26 a 30 años
31 a 35 años
36 a 40 años
41 a 45 años
46 a 50 años
51 a 55 años
0
3
8
3
2
0
0
0
3
1
0
0
0
3
5
2
2
0
TOTAL 16 4 12
15
En su gran mayoría (82%) se trataban de pacientes agonadales y, entre ellas, predominaban
las mujeres en edad reproductiva avanzada (ERA) con 56% en relación con las
menopáusicas precoces o con falla ovárica prematura (FOP) y a las que padecían iatrogenia
quirúrgica. Entre las pacientes que mantenían su función ovárica predominaron las bajas
respondedoras al ser portadoras de estadíos severos de endometriosis y apenas 4 mujeres
(4,5%) tenían sus ovarios inaccesibles a la recuperación ovocitaria.
Los embarazos obtenidos, 31 en total, en relación con la ventana o día del ciclo en que se
realizó la transferencia embrionaria, se detallan en la TablaIII.
Veinte y tr0es gestaciones (74%) se lograron cuando la transferencia embrionaria se efectuó
en los días 17 y 18 del ciclo y en menor porcentaje: 19,3% y 6,5%, respectivamente,
cuando la ventana fue en los días 19 y 16. No se consiguieron embarazos al transferir
embriones los días 20 y 21 del ciclo. Estos datos corroboran lo reportado por la mayoría de
autores en relación al momento de realizar la trasferencia de embriones en los ciclos
sustituidos.
TABLA III. Embarazos / Ventana de trasferencia
Ventana Transferencias Embarazos
Día 16
Día 17
Día 18
Día 19
Día 20
Día 21
8 (9.9%)
31 (38.2%)
23 (28.4%)
16 (19.8%)
2 (2.4%)
1 (1.2%)
2 (6.5%)
13 (41.9%)
10 (32.2%)
6 (19.3%)
0 -
0 -
TOTAL 81 31
TABLA IV. Datos acumulativos FIV-TE-OD
No Pacientes 76
No Ciclos iniciados 89
No Ciclos Cancelados 8 (8.9%)
Edad Promedio de Donantes 28.2 años (19a – 37a)
Edad Promedio de Receptoras 40.7 años (27a – 53a)
Promedio Ovocitos / Donante 8.6 (1 a 18)
No Embriones Transferidos 3.8 (1 a 5)
Tasa de Fertilización 82.4 %
Tasa de Embarazo / Transferencia 38.3 %
Los datos acumulativos de nuestro programa se reportan en la Tabla IV. El número de
ciclos transferidos fue 81 ya que hubo una tasa de cancelación del 8.9%, tres debido a
sangrado uterino, dos por baja respuesta de la donante a la HOC, y tres ciclos que
ingresaron al programa de congelación de embriones, al no considerarse aptas las
16
circunstancias endometriales para la transferencia en el ciclo en curso. El número
promedio de embriones transferidos fue de 3.8 y la tasa de embarazo por transferencia
alcanzó el 38.3%. La paciente de mayor ERA que se embarazó y tuvo su hijo sin
complicaciones luego de una gestación a término y operación cesárea, fue de 53 años,
utilizando óvulos de una donante anónima proporcionada por el Centro. En tres casos las
donantes tuvieron una edad mayor a 35 años, pero en todas ellas se trataba de una donación
conocida y de familiares íntimas. La tasa de fertilización en la presente serie es similar a la
obtenida en nuestro programa de FIV convencional.
El devenir de los embarazos logrados en la presente serie y relacionados con los diferentes
grupos de edad, reportó el nacimiento de 26 niños, 2 pacientes cursan con embarazos de
diferentes edades gestacionales, un índice llevado de abortos del 19,3% y ausencia de
embarazos ectópicos, según se puede observar en la Tabla V.
TABLA V. Evolución de los embarazos
No Casos Nacidos Vivos
Término
Nacidos Vivos
Pre-término
Abortos En Curso
26 a 30 años
31 a 35 años
36 a 40 años
41 a 45 años
46 a 50 años
51 a 55 años
1
3
9
12
4
2
2
2
6
7
4
1
0
0
2
2
0
0
0
1
1
3
0
1
0
0
1
1
0
0
TOTAL 31 22 4 6 2
En el grupo en estudio se obtuvieron 6 casos de embarazos gemelares que equivalen a una
incidencia del 19,3%, con 4 nacidos vivos a término, 4 a pre-término, 1 aborto y 2 casos de
absorción de un saco gestacional. El nacimiento del primer niño (varón) con este tipo de
TRA en el Ecuador, ocurrió en la ciudad de Quito el 23 de enero de 1993(48), tratándose de
una paciente de 33 años con falla ovárica prematura de etiología desconocida, documentada
con biopsia ovárica translaparoscópica realizada en el Instituto México del Seguro Social
(IMSS) y corroborada con las correspondientes determinaciones hormonales en el
CEMEFES, a quien una hermana donó los ovocitos en una actitud altruista.
Las siguientes tres Tablas (VI, VII y VIII) tomadas del último Registro Latinoamericano de
Reproducción Asistida(49) con datos correspondientes a 1999, y presentado en la X Reunión
Anual de la Red Latinoamericana de Reproducción Asistida (RLRA) efectuada en Huatulco
– México nos ilustrarán sobre los resultados de algunos parámetros en los programas de
donación de ovocitos en nuestra Región, con la participación de 93 Centros especializados
en 11 países de Norte, Centro y Sudamérica. El CEMEFES es el único Centro Médico del
Ecuador acreditado por la RLRA.
17
TABLA VI. Ciclos de tratamiento y embarazos clínicos
Ovodonación (1999)
Embriones Frescos Embriones Congelados
Transferencias
Embarazos Clínicos
Partos con ¡Ý 1 RN (s)
% Emb. Clínico /Transferencia
% Parto – RN / Transferencia
1150
411
304
35,7%
26,4%
98
26
16
26,5%
16,3%
La eficiencia de los procedimientos de TRA se encuentra, en buena medida, determinada
por la capacidad y experiencia de los profesionales, el equipamiento del Centro, la calidad
de los insumos utilizados, etc.; sin embargo, existen condiciones tales como el número y la
calidad de los embriones que se transfieren al útero que, indudablemente, inciden en las
probabilidades de alcanzar un embarazo, independiente de las anteriores consideraciones.
La Tabla VII nos enseña claramente que la tasa de embarazo clínico se encuentra de
manera casi directamente proporcional al número de embriones transferidos.
TABLA VII. Relación embarazo clínico / número de embriones
Ovodonación (1999)
No Embriones Transferidos Tasa de Embarazo Clínico
1 2 3 4 5
>6
12.5%
24.4%
38.1%
38.3%
40.9%
45.2%
Igualmente, la proporción de embarazos múltiples es una consecuencia directa del número
de embriones transferidos, Tabla VIII, y en el caso de la RLRA en 1999, la tasa de
multigestación inicial (2 ó más sacos gestacionales) es de 29% y de ellos, el 12% se
redujeron espontáneamente a un sólo saco, evento que habitualmente ocurre antes de la
semana 12 de gestación. Debemos considerar que la gestación triple, cuádruple, o
quíntuple se asocian a una mayor tasa de abortos espontáneos, muertes fetales en útero,
partos prematuros y mayor morbimortalidad neonatal, determinando en muchos de estos
casos severas secuelas de diversa naturaleza. El número de embriones a transferirse debe
ser analizado y discutido extensamente entre la pareja y el equipo de profesionales médicos.
18
TABLA VIII. Incidencia de embarazos múltiples de acuerdo al número
de embriones transferidos
Ovodonación (1999)
No Embriones Transferidos Tasa de Multigestación
1 2 3 4 5
>6
0.0%
18.0%
31.0%
37.6%
47.5%
39.4%
La evolución obstétrica en nuestro grupo de donación de ovocitos, en pacientes con un
promedio de edad de 40.7 años, se encontró acompañada de algún tipo de complicación o
patología obstétrica en 19 pacientes que representa el 61.3% y la Tabla IX las detalla con
precisión.
TABLA IX. Patología obstétrica en FIV-ET-OD
Patología No Casos Por ciento
Aborto
Hipertensión Inducida por embarazo
Amenaza de aborto
Amenaza de parto pretérmino
Diabetes gestacional
Retardo de crecimiento intrauterino
6 5 3 2 2 1
19.4%
16.1%
9.7%
6.4%
6.4%
3.2%
El embarazo terminó por operación cesárea en el 90.4% de los casos y como información
estadística interesante, cabe mencionar que el 65.4% de los nacidos vivos correspondieron
al sexo femenino y únicamente el 34.6% al masculino, diferencia estadísticamente
representativa en nuestra serie estudiada.
Finalmente, y siguiendo lo recomendado por Remohi y cols.(50), al analizar las tasas
acumuladas de embarazo (94.8%) luego de cuatro transferencias, con una tasa acumulada
de niño en casa que llega al 88.7%, creemos que las parejas deben ser sometidas a esta
tecnología en un total de cuatro intentos.
19
CONCLUSIONES
Desde cerca de dos décadas atrás, la tecnología de donación o adopción de ovocitos ha
logrado resolver, con excelentes resultados, el problema de las pacientes con insuficiencia
ovárica y algunas con funcionamiento ovárico pero con ciertas circunstancias o patologías
asociadas. Según los análisis estadísticos recientes, actualmente resulta, de manera
paradójica, que las mujeres que hace 20 años atrás eran consideradas definitiva e
irreversiblemente infértiles, en los actuales momentos y gracias a los programas de
adopción de ovocitos, tienen mayores probabilidades de concebir que aquellas pacientes
con función ovárica normal sometidas a procedimientos convencionales de FIV-TE. En las
pacientes con función ovárica es preferible la utilización de a-GnRH para conseguir un
mejor control en la sincronización entre la mujer donante, el estadío y calidad embrionaria
y la paciente receptora. La terapia de sustitución hormonal con E2 y P4 debe crear
artificialmente un ciclo endócrino-endometrial lo más similar posible a un ciclo natural, de
ahí que el fenómeno de sincronización y la ventana de transferencia de los embriones, tiene
necesariamente que lograrse de la manera más adecuada para alcanzar el objetivo deseado.
La selección de las mujeres donantes de ovocitos, así como de las pacientes en edad
reproductiva avanzada, debe ser estricta y seguir los lineamientos señalados en esta
comunicación. Al parecer, la edad de la paciente receptora no posee mayor grado de
influencia sobre el resultado del embarazo, aunque, por razones obvias, presentan una
elevada tasa de abortos espontáneos y de patología obstétrica concomitante.
Finalmente, un programa de donación de ovocitos nos proporciona un excelente modelo
fisiológico sobre diversos aspectos tempranos de la reproducción humana, que coadyuva a
un mejor entendimiento científico sobre ciertos factores de infertilidad en muchas parejas e
inclusive en casos particulares tales como el aborto habitual.
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Tem alguma dúvida?
Estamos a sua disposição.
Glossário revisado da Terminologia das Técnicas de Reprodução Assistida (TRA), 2009. Comintê Internacional para Monitorização da Tecnologia Reprodutoiva Assistida (ICMART) e Organização Mundial de Saúde (OMS)