LIvros

REDLARA: LIvros (Reproducción Humana e Infertilidad)

Evaluación y Asesoría Genéticas en la Pareja Infértil

Víctor Hugo Espín-Villacrés

INTRODUCCIÓN
La fertilización en los seres humanos es un proceso que culmina cuando los genomas
parentales se fusionan dentro de un ovocito activado.1 Para que esto pueda llevarse a cabo,
una serie de eventos interactuantes deben ocurrir de una manera sucesiva, precisa y exacta.
Una falla a cualquier nivel de esas etapas conducirá a que dicha pareja sufra de esterilidad
y/o infertilidad.2
Los problemas de fertilidad son problemas frecuentes. Ocurren entre 10 % a 15% de todas
las parejas.3,4 El diagnóstico de la causa representa un problema complejo ya que las
razones por las que la fertilidad humana puede verse afectada son muchas y variadas.2 Las
interacciones entre individuos y sus parejas son probablemente las más complejas que
existen comparándolas con cualquier otra especie, ya que a más de los factores anatómicos
y fisiológicos existen otros muchos elementos emocionales y psicológicos. Además pueden
influir edad, deficiencias nutricionales y exposición ocupacional a substancias químicas.2-4
Al menos en una buena proporción de casos, un desorden genético3,4 o cromosómico5
podría ser la causa. En los últimos años y principalmente debido a los impresionantes
avances en genética6, mucho conocimiento nuevo ha ido acumulándose acerca de la formas
en las que genes o cromosomas mutados pueden alterar la formación del gameto y/o el
desarrollo embrionario normal.1
La patología genética en el estudio de la infertilidad se clasifica en trastornos que siguen
una transmisión mendeliana simple; trastornos que siguen un modelo de herencia
multifactorial y cromosomopatías.

FACTORES GENÉTICOS
En las parejas con problemas de infertilidad, en las que se ha identificado una causa
genética, 64 % de ellos son problemas que están relacionados con herencia mendeliana
(monogénica)4.
Se considera como problema de tipo génico (mendeliano) a aquellas condiciones en las que
un sólo tipo de gen se encuentra mutado, y con eso es suficiente para tener algún efecto en
la salud, mostrando un patrón de herencia7.
Muchos de estos problemas se agrupan en una serie de síndromes en los que uno de sus
signos acompañantes será el hipogenitalismo/hipogonadismo. Esto lógicamente tendrá un
efecto directo en la infertilidad de dicha persona4,8. 2
Otros problemas de tipo genético podrían no tener un marcado efecto fenotípico que
permitiera un diagnóstico precoz. Existen también una serie de enfermedades que podrían
ser detectadas solamente por presentar problemas de fertilidad. Entre algunas de las más
representativas podríamos citar 8:
Sindrome de Kartagener (MIM 244400). Los pacientes afectos son incapaces de sintetizar
una proteína (Dineína) la que es fundamental para la movilidad de cilios y flagelos. Los
espermatozoides que producen estas personas son inmóviles. Se acompaña de pansinusitis,
bronquiectasias (producido por la falta de motilidad de los cilios respiratorios) y, en
ocasiones, por situs inversus total o parcial. Este síndrome se hereda por herencia
autosómica recesiva9.
Fibrosis quística (MIM 219700). Recientemente ha sido demostrado que ciertas mutaciones
puntuales en el gen de la fibrosis quística (gen CFTR) podrían estar presentes en al menos
dos tercios de los hombres con agenesia bilateral de vas deferens, 10 sin ningún otro síntoma
de fibrosis quística. Esta enfermedad se hereda por herencia autosómica recesiva9.
Distrofia miotónica (MIM 160900). Esta enfermedad genética se caracteriza por debilidad
muscular progresiva además de otras características. Tiene la peculiaridad de que su
presentación es variable, siendo sus signos y síntomas más notorios conforme progresa el
gen mutado a través de generaciones (mutación de tipo dinámica). A nivel de gónadas
femeninas puede presentar hipoplasia y/o quistes de ovario y en varones atrofia testicular.
Este problema se hereda con un patrón autsómico dominante de expresividad variable 9.
Feminización testicular (MIMI 300068). En esta patología existe un defecto en la síntesis
del receptor androgénico lo que impide la acción masculinizante de los andrógenos. Esto
ocasiona hombres con cariotipo 46,XY con genitales externos femeninos y genitales
internos rudimentarios. Esta enfermedad se adquiere por herencia recesiva ligada al
cromosoma X 9.
Otro de los problemas de tipo genéticos más importantes son aquellos que incluyen una
mutación a nivel del segmento AZF (AZoospermic Factor) en el cromosoma Y. Como es
bien conocido, el cromosoma Y juega un papel crucial en el desarrollo sexual. En este
segmento del cromosoma existe un gen denominado SRY ( Sex Region Y ) que provoca la
transformación de la gónada indiferenciada en testículo.11,12 En caso de mutación en dicho
gen la gónada no se desarrollará como testículo sino como un ovario anómalo, ya que son
necesarios dos cromosomas X para que exista una correcta función ovárica 5,13.

FACTORES CROMOSÓMICOS
Las mutaciones que involucran largos segmentos de ADN que pueden ser visualizadas a
través del microscopio de luz toman el nombre de aberraciones cromosómicas. Se
considera que 36% de las causas genéticas de infertilidad son ocasionadas por problemas de
tipo cromosómico5. Estas anomalías se clasifican en aberraciones numéricas y
estructurales14.
3
Aberraciones numéricas
Existen 4 grupos grandes de aberraciones cromosómicas que involucran aumento o
disminución de los cromosomas sexuales. La infertilidad es prácticamente inevitable en
47,XXY ( Sindrome de Klinefelter) y muy común en el 45,X0 y sus variantes ( Sindrome
de Turner ). Las otras dos, XXX y XYY, aparentemente no producen infertilidad ni riesgo
elevado de alteraciones cromosómicas en la progenie5,14,15.
Aberraciones estructurales
Cuando un progenitor es portador de un rearreglo cromosómico balanceado, este no
presentará ninguna alteración fenotípica. El problema aparecerá durante la gametogénesis,
ya que durante el proceso de meiosis se pueden producir gametos con elementos
cromosómicos duplicados o deficientes. Un gameto desequilibrado puede ocasionar
defectos severos al nacimiento o pérdida reproductiva, ya que los embriones con grandes
disbalances cromosómicos serán inevitablemente abortados.
El riesgo de aborto o de tener un hijo con alteraciones en los casos de que alguno de sus
progenitores sea portador de una translocación equilibrada, varía entre aproximadamente
20% y 30 %. Este porcentaje puede variar por factores que incluyen el sexo del
progenitor,debido a que la fecundación es un proceso dinámico donde los espermatozoides
cumplen un papel con traslado activo por lo que los espermatozoides normales presentan
ventajas frente a aquellos que portan alguna aberración. El tipo de disbalances posibles y
las segregaciones resultantes de la meiosis, debido a que según sea la posición de la
translocación y el tamaño de la misma el numero de gametos resultantes anormales será
mayor o menor y, por último, los cromosomas involucrados, ya que no es lo mismo una
translocación que incluya un autosoma que una que afecte a un cromosoma sexual.
Las alteraciones en la estructura del cromosoma X que comprometan las regiones
Xp11¨Xp21 o Xq13¨Xq37 llevarán estigmas de Síndrome de Turner, disgenesia
gonadal e infertilidad. Una translocación del cromosoma X con algún autosoma provocará
infertilidad en aproximadamente 50% de las mujeres afectas y casi 100 % de los hombres.
Las aberraciones cromosómicas estructurales balanceadas pueden haber surgido de novo
durante la gametogénesis o haber sido segregados en una generación anterior. En caso de
detectarse este última, se vuelve mandatorio el estudio citogenético a los familiares de
primer grado. De encontrarse en alguno de ellos la misma alteración, se deberá ampliar el
estudio en esa línea familiar por motivos de asesoramiento genético 5,14,15.
La gametogénesis en el hombre parece ser mucho más sensible para alterarse por anomalías
génicas o cromosómicas que en las mujeres16.

ASESORÍA GENÉTICA.
La asesoría genética es la comunicación de información y asesoría acerca de condiciones
hereditarias. Es universalmente aceptado que durante dicho proceso17-21:
4
a) Proveerá al paciente ( consultante ) información acerca de un desorden específico , su
historia natural , complicaciones , posibilidades de tratamiento , modo de herencia y
riesgos de recurrencia y,
b) Dará dicha información de manera no directiva, en un lenguaje comprensible, para que
ellos tomen decisiones independientes22,23.
Sobre la base de lo enunciado, la asesoría genética en casos de infertilidad parecería ser
contradictoria, ya que el problema sólo es descubierto cuando precisamente una pareja esta
activamente tratando de concebir19.
Pero como se mencionó anteriormente, las causas genéticas de infertilidad son numerosas.
De todas ellas, aparentemente sólo aquellas que tiene un patrón de herencia ligado al sexo o
autosómica recesiva podrían tener importancia práctica para asesoría genética. Solo los
portadores de dichas enfermedades podrían tener un hijo afecto19.
El pronóstico y posibilidades de tratamiento para una pareja con problemas de infertilidad
dependerá de que el diagnóstico etiológico obtenido sea exacto. Para alcanzar ese objetivo
se hace necesario recabar la mejor información posible y aún hoy en día, a pesar de los
impresionantes avances en genética molecular, el punto clave para iniciar los estudios es
una buena historia clínica y un árbol genealógico detallado.24,25
Se recomienda que en la entrevista inicial se encuentren presentes ambos miembros de la
pareja y que el estudio sea simultáneo. Esta es la forma para explicar los mecanismos
reproductivos, cromosómicos y genéticos básicos para crear un ambiente de confianza y
contestar todo tipo de preguntas.20
La reunión debe transcurrir en un clima de cordialidad para conseguir la confianza de la
pareja. Hay que recordar siempre que la pareja con problemas de infertilidad tiene muchos
resquemores y dudas, y donde el aspecto psicológico entre ellos juega un muy importante
papel. Muchas ocasiones la presión social por tener descendencia puede incluso llevar a
niveles altos de tensión y estrés. La sesión de evaluación genética deberá extenderse el
tiempo que sea necesario, tanto para recoger todos los datos como para explicar los
principios y expectativas del problema desde el punto de vista genético 8,20.
En la historia genética se deberá recabar información acerca de antecedentes familiares,
poniendo énfasis sobre todo en problemas relacionados con infertilidad, malformaciones
congénitas, retardo mental y abortos a repetición. Se deben buscar datos de consanguinidad
y endogamia e información de enfermedades familiares para realizar un árbol genealógico
completo y con la mayor cantidad de detalles. Los antecedentes patológicos podrían en
ocasiones explicar el problema: una enfermedad inflamatoria pélvica o una apendicectomía
complicada podrían haber ocasionado adherencias que interfieran con la función
tuboovárica normal así como en el varón antecedentes de criptorquídea bilateral,
traumatismos o torsión testicular. Se debe interrogar acerca de exposición ambiental,
industrial o accidental a sustancias químicas tóxicas (herbicidas, pesticidas, plomo, etc.) ,
radiaciones , fármacos , tabaco y alcohol. 8,24
5
El protocolo de estudio incluirá naturalmente una serie de exámenes de laboratorio y
gabinete cuya secuencia dependerá del caso y de los hallazgos en la historia clínica y
examen físico.
Si una pareja ha tenido 3 o más abortos espontáneos o presenta infertilidad de larga data, se
recomienda la realización de estudios citogenéticos. El análisis citogenético en una pareja
con esterilidad es parte muy importante del estudio. Como se revisó anteriormente, existen
una serie de cromosomopatías que se acompañarán de infertilidad. Esto se hace más notorio
en hombres con azoospermia u oliogozoospermia , donde 12% de los afectos presentarán
alguna anormalidad cromosómica. En caso de abortos a repetición se recomienda realizar
un estudio citogenético a la pareja buscando algún tipo de aberración cromosómica
estructural. Se ha encontrado que en 5% de las parejas con aborto habitual (3 o más
episodios) la causa reside en algún desarreglo cromosómico estructural. Esa es la razón por
la que no se recomienda realizar dicho examen a parejas que hayan tenido uno o dos
abortos, ya que considerando el alto número de abortos espontáneos (15-20 %), la
posibilidad de que dos abortos se hubieran producido por casualidad estadística es más
probable que por un desarreglo cromosómico. Sólo en casos donde la pareja fuera mayor de
35 años o existiera mucha ansiedad, se recomienda el estudio citogenético luego de dos
abortos espontáneos.5,26,27
El estudio citogenético de restos corioplacentarios es también muy importante, ya que
arroja resultados determinantes acerca de la causa del aborto. Si se encuentran alteraciones
cromosómicas, estas explicarían el porque del desenlace de dicho producto. Si dichas
alteraciones denotaran la posibilidad de que uno de los progenitores fuera portador de algún
tipo de aberración equilibrada, se hace necesario un estudio cromosómico del mismo para
una posterior asesoría genética y, de ser el caso, usar alguna técnica de diagnóstico
prenatal5,15,20. Si el producto mostrara características cromosómicas normales, la búsqueda
de la causa debería enfocarse hacia causas extrínsecas o génicas28.
Si son detectadas causas genéticas del problema se tendrán que analizar los riesgos de
recurrencia y las alternativas de tratamiento. En caso de alteraciones cromosómicas esto
dependerá del tipo de anormalidad encontrada5, pero para aquellas parejas que representen
alto riesgo, tendrán la alternativa del diagnóstico prenatal.29 En caso de que el problema
conduzca a una infertilidad intrínseca que no pueda ser restaurada como en caso de
hombres azoospérmicos 16o en mujeres anovuladoras sin respuesta a estimulación ovárica
con drogas inductoras30, la demostración de la causa cromosómica de dicha infertilidad
explicará el porque del problema y evitará el realizar procedimientos que en estos casos
específicos resultarían inútiles. En muchos de estos casos se debe plantear la posibilidad de
realizar inseminación artificial con semen donado y/o Fertilización In Vitro IVF con óvulo
donado ya que sería una buena alternativa para obviar problemas genéticos severos
previsibles.31

ASESORIA GENÉTICA EN LA MUJER DE EDAD AVANZADA
Es conocido que una mujer con edad avanzada (35 años o más años) presenta un riesgo
más elevado de tener descendencia con alteraciones cromosómicas5 ,19, Figura 1 y Tabla I,
o de sufrir aborto espontáneo32.
6
FIGURA 1. Influencia de la edad materna en la incidencia de Síndrome de Down y otras
aberraciones cromosómicas(24)
Edad materna en años
----œ---- Síndrome de Down ---x--- Anormalidades cromosomáticas clínicamente significativas
TABLA I. Anormalidades cromosómicas en recién nacidos(24)
Excluye translocaciones equilibradas y XXX
7
El riesgo de niños con anormalidades cromosómicas se debe a fallas en el proceso de
meiosis por no disyunción, lo que lleva a producir un gameto alterado5,14 , mientras que la
vascularización uterina disminuida y una fase lútea inadecuada podrían ser los mecanismos
relacionados con edad y aborto espontáneo 28.
Esa es la razón por la que cualquier mujer mayor de 35 años de edad, que se encuentre
pensando en la posibilidad de un futuro embarazo, debe recibir asesoría genética. En la
misma se procederá a confeccionar una historia que recopilará, a más de la edad, todos los
demás factores de riesgo que pudiesen existir. Con los datos completos se podrá informar
claramente acerca de los peligros reales que podría correr ese futuro bebé.
En dicha consulta se resolverá todas las inquietudes que podría tener la pareja con respecto
a los riesgos33. Se explicará, de una manera entendible, todos los factores relacionados y
pronósticos a más de exponer la posibilidad de poder utilizar técnicas de diagnóstico
prenatal (amniocentesis, biopsia de vellosidades coriónicas etc.) o de biomedicina
reproductiva (utilización de gameto donado, ICSI) de acuerdo a cada caso particular.
Esta asesoría permite a la pareja despejar falsos temores y por lo tanto disminuir la
ansiedad. Además facilita información de ventajas y desventajas existentes en los
procedimientos diagnósticos prenatales. De esta manera sin ninguna presión de tiempo la
pareja puede libremente elegir si opta o no por alguno de ellos. Lo mismo se puede decir de
las opciones de reproducción asistida.
Como se ha analizado, el estudio y la valoración genética en la pareja que presenta
problemas de infertilidad es muy importante y en la actualidad es parte integrante del
manejo multidisciplinario de un problema que afecta a miles de parejas en todo el mundo.
Los impresionantes avances tanto en Genética como en tecnología reproductiva van
haciendo que cada día más parejas puedan sonreír por tener en sus brazos una descendencia
sana.

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