COVID-19 REDLARA: LIvros (Reproducción Humana e Infertilidad)
Hiperestimulación Ovárica Controlada en Reproducción Asistida
Iván Valencia Madera INTRODUCCIÓN FÁRMACOS UTILIZADOS EN LA HIPERESTIMULACIÓN OVÁRICA ESQUEMAS DE HIPERESTIMULACIÓN OVÁRICA CONTROLADA SOPORTE O SUPLEMENTACIÓN DE LA FASE LÚTEA EN LAS TRA COMPLICACIONES DE LA HIPERESTIMULACIÓN OVÁRICA CONCLUSIONES REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
El nacimiento exitoso del primer ser humano consecuencia de la fusión extracorpórea de
gametos reportado en Julio de 1978(1), marcó el inicio de una era de rápida expansión de
la gama de alternativas terapéuticas disponibles para favorecer la consecución de un
embarazo en las parejas infértiles, así como el objetivo de alcanzar resultados cada vez
más exitosos. El primer nacimiento reportado fue consecuencia de la fecundación de un
ovocito recuperado de un ciclo natural o espontáneo y, por ende, de la transferencia de
un embrión único. Posteriores intentos de fertilización en vitro (FIV) se realizaron en
ciclos naturales con resultados muy poco satisfactorios.
En el transcurso de un ciclo ovárico natural (sin estimulación hormonal) y entre los días
3 a 5 de su inicio se produce el fenómeno de dominancia folicular (2,3) mediante el cual,
a partir del grupo o cohorte de folículos previamente reclutados, solamente uno será
destinado a completar su maduración y ovular. Este fenómeno se produce a
consecuencia de la interacción entre el estradiol y la inhibina B secretados por el
folículo que empieza a dominar sobre el resto, así como la disminución de la secreción
de hormona folículo estimulante (FSH), Figura 1, por la hipófisis anterior que, en
última instancia, impide la selección de otros folículos al disminuir sus niveles séricos.
Se cree que el desarrollo folicular al inicio de cada ciclo sólo ocurre cuando las
concentraciones séricas de FSH sobrepasan un cierto umbral; el número de folículos
viables para la ovulación depende del tiempo o ventana que el nivel de FSH permanezca
por encima de dicho umbral, el cual varía mucho de una mujer a otra e incluso en una
misma paciente. De lo anterior se desprende que, para obtener el crecimiento y
maduración de varios folículos, deben lograrse niveles séricos de FSH durante un
período o ventana más prolongado que en el ciclo natural. Se trata, en definitiva, de un
fenómeno de rescate de un grupo de folículos que de otra forma entrarían en un proceso
de atresia(4).
Por este motivo las investigaciones se orientaron al establecimiento de las tecnologías
de reproducción asistida (TRA), una de cuyas situaciones o requerimientos
fundamentales es la estimulación del crecimiento folicular múltiple y sincronizado, la
producción de varios ovocitos maduros y viables que, lógicamente, incrementará el
número de embriones disponibles para su transferencia intrauterina y/o intratubárica que
se asocia a mayores posibilidades de gestaciones exitosas. Esta práctica o tipo de
estimulación ovárica utilizada en las TRA ha recibido diferente terminología:
superovulación, desarrollo folicular múltiple (DFM), inducción de superovulación,
hiperestimulación ovárica, superovulación ovárica controlada y por último,
hiperestimulación ovárica controlada (HOC) que es la más utilizada en la literatura
médica.
2
FIGURA 1.- Control hormonal de la función ovárica (GnRH: hormona liberadora de
gonadotropinas; FSH: hormona folículo dominante; LH: hormona luteinizante)
Otra ventaja adicional de la HOC es que se puede determinar con bastante precisión el
momento en que los ovocitos deben ser recuperados de los folículos ováricos,
antiguamente por laparoscopia y actualmente por aspiración transvaginal guiada por
ultrasonido.
Se han utilizado varias preparaciones o agentes farmacológicos así como distintos
esquemas o protocolos de estimulación ovárica, cada uno de ellos con su peculiar
metodología, dosificación, mecanismos de acción, ventajas y desventajas que serán
objeto de análisis práctico en el presente capítulo. Debemos mencionar al respecto que,
a pesar de todos los avances en el entendimiento endocrinológico del sistema
reproductor femenino, el control de la función ovárica todavía representa un área
bastante extensa a ser investigada y posee innumerables posibilidades terapéuticas
potenciales. Muchos factores probablemente cambiarán radicalmente la inducción de la
ovulación en el futuro, incluyendo la introducción de nuevas drogas que continuamente
instauran protocolos innovadores e individualizados para cada caso en particular, y si
bien esta fase clínica de las TRA se ha venido tornando cada más sofisticada y efectiva,
existen conductas y particularidades que son adquiridas únicamente con la experiencia.
En términos generales, un tratamiento médico tiene como objetivo revertir un proceso
de enfermedad en particular o aliviar la presencia de signos y/o síntomas incapacitantes,
pero en el caso de la infertilidad su finalidad es el nacimiento de un niño saludable. Por
otro lado, sabemos que ningún tratamiento médico es completamente seguro, por lo
tanto, no existe droga exenta de desventaja o inseguridad cuando las usamos en el
tratamiento de la infertilidad, así como no hay cirugía segura cuando se la aplica con el
mismo fin. Durante la gestación siempre existe la preocupación por el uso de drogas, sin
embargo, con las utilizadas en infertilidad la situación es diferente por varios aspectos.
Primero, las drogas empleadas son casi exactas copias de las hormonas humanas que
usualmente son producidas por el organismo humano y se encuentran circulando en el
mismo; segundo, el objetivo de su aplicación es influir en el proceso de desarrollo y
maduración de las células germinales por sí mismo y; tercero, existe una extensa
Hipotálamo
Hipófisis Anterior
Ovario
GnRH
FSH/LH
Corteza
Inhibina
Estrógenos
3
literatura sobre la seguridad de los tratamientos para infertilidad expresada en términos
de mutagenicidad, teratogenicidad y sobre posibles efectos deletéreos sobre el embarazo
y el nuevo ser. Sin embargo, varias publicaciones en la última década(5) con relación a
que ciertas drogas utilizadas en los tratamientos de infertilidad pueden causar cáncer en
la mujer por un lado(6,7,8,9), y los datos estadísticos sobre la aparición del síndrome de
hiperestimulación ovárica(10,11) (SHO) con el consiguiente riesgo mayor de embarazo
múltiple, por otro, ha obligado tanto a pacientes como a los médicos especialistas a
considerar seriamente el concepto de riesgo en este tipo de tratamientos, especialmente
el concepto de riesgo epidemiológico.
El seguimiento de la HOC para las TRA tiene que ser estrechamente monitorizado a
través del seguimiento seriado por ecografía transvaginal, Figura 2, y las frecuentes
determinaciones séricas de estradiol y progesterona con la utilización del
radioinmunoanálisis (RIA) y el inmunoensayo quimioluminiscente. Para este objeto el
CEMEFES cuenta con los equipos GAMMA-C12 (Diagnostic Products Corp., DPC,
USA), Figura 3, e IMMULITE (DPC, USA), Figura 4.
FIGURA 2. Ecógrafo SHIMADZU SDU-400 PLUS
FIGURA 3. Equipo GAMMA-C12 FIGURA 4. Equipo IMMULITE 4
CONTROLADA
1. CITRATO DE CLOMIFENO
Existen pocas dudas acerca de que la introducción del citrato de clomifeno (CC)
representa el mayor advenimiento terapéutico y que literalmente ha revolucionado la
práctica de la endocrinología reproductiva. Así lo demuestra su amplia utilización
clínica por más de 30 años como para considerarlo como un agente terapéutico bien
establecido y caracterizado, a pesar de que existen ciertos aspectos aún no bien
definidos acerca de varias situaciones: su mecanismo de acción, el relativo rol de varios
componentes del eje reproductivo en su aplicación, así como la limitada información
concerniente a su farmacodinamia circulatoria y la cuantificación de sus niveles séricos
en el humano(12).
Sintetizado en 1956 por Palopoli y cols.(13) y utilizado en ensayos clínicos en humanos a
partir de 1960 por Greenblatt, Kistner y Lamb(14,15,16), fue aprobado su uso clínico por la
Food and Drug Administration (FDA) en 1967 con la estipulación de que la dosis total
por ciclo no exceda los 750 mg. Se trata de una droga no esteroide derivada del
trifeniletileno, con cierta similitud estructural con el dietilestilbestrol y que consta de 2
isómeros: el biológicamente activo trans-isómero enclomifeno y el menos activo cisisómero
zuclomifeno, de fácil absorción oral y excretada mayoritariamente por las
heces. Probablemente es la droga más socorrida para la inducción de la ovulación con
más de 4951 reportes bibliográficos acerca de su utilización, de acuerdo a la última
información publicada por Lunenfeld e Insler(17). Posee cierta actividad estrogénica que
le permite competir con el estrógeno a nivel de los receptores de la hipófisis y
probablemente del hipotálamo y ovario, interrumpiendo el mecanismo de
retroalimentación negativa de los niveles estrogénicos endógenos, lo cual ocasiona una
mayor liberación de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) por parte del
hipotálamo, que a su vez estimula la secreción de las hormonas folículo estimulante
(FSH) y luteinizante (LH) del lóbulo anterior de la hipófisis que favorece el
reclutamiento folicular y, consecuentemente, eleva los niveles de esteroideogénesis
promoviendo la ovulación de más de un folículo maduro(18).
Además posee efecto antiestrogénico que se manifiesta fundamentalmente a nivel de la
vagina, cérvix, útero y trompas de Falopio, lo cual puede disminuir la cantidad y calidad
del moco cervical, alterar la proliferación y maduración endometriales, probablemente
modificar la función del cuerpo lúteo y, proporcional a la dosis, influir negativamente
en los procesos de transporte espermático y embrionario a nivel del endosálpinx. Estos
efectos podrían explicar las bajas tasas de implantación y embarazos conseguidos por la
droga en relación al elevado índice de ovulación que obtiene: 40% y 80%
respectivamente(64).
Las indicaciones para su uso aislado y como primera opción son los casos de inducción
de ovulación en mujeres con oligo-anovulación crónica, normo-gonadotrópicas y
normo-estrogénicas (grupo II de la Organización Mundial de la Salud OMS),
incluyendo casos de ovarios poliquísticos y anovulación crónica hiperandrogénica. Los
esquemas más utilizados inician con dosis de 50 a 100 mg diarios durante 5 días y
5
empezando la estimulación entre los días 2 a 5 del ciclo menstrual espontáneo o
provocado por progestágenos. El seguimiento del crecimiento folicular se realiza por
ecosonografía transvaginal, la inducción de la ovulación se efectúa administrando 5.000
UI de hormona gonadotropina coriónica (HCG) cuando los folículos alcanzan un
diámetro de 21 mm y, en todos los casos, la fase lútea deberá ser suplementada con
progesterona parenteral o preferentemente micronizada: vías oral o vaginal.
El uso del CC se ve limitado por un escaso número de contraindicaciones: presencia de
un quiste ovárico preexistente o de un agrandamiento ovárico residual sustancial posttratamiento;
embarazo, debiendo señalar al respecto que Asch y cols. en 1976(63)
estudiando 2369 nacimientos para investigar una posible teratogenicidad del CC,
apenas demostraron una incidencia de defectos al nacer del 2,4% comparado con el
2.7% en la población general; preexistencia de enfermedad hepática o historia de
disfunción hepática y, por último, la aparición de síntomas visuales en el curso del
tratamiento.
Entre sus principales efectos secundarios adversos tenemos la presencia de síndrome
vasomotor (bochornos), raramente severo debido a un aparente estado de deprivación
estrogénica a consecuencia del bloqueo al receptor estrogénico y que desaparece de
inmediato al suprimir su administración; embarazos múltiples en un rango de 6.2% al
12.3%; síntomas visuales en el 2% referidos sobretodo a escotomas centellantes y muy
ocasionalmente una disminución severa de la agudeza visual, cuyos mecanismos de
acción permanecen desconocidos pero que tienen el carácter de reversibles al suspender
la terapia; anomalías del moco cervical con aparición de características mucosas
desfavorables u hostiles que inciden en la eficacia del fármaco disminuyendo las tasas
de embarazo y, probablemente, debidas a una falla del órgano blanco o una sensibilidad
tisular selectiva ante el potencial efecto antiestrogénico del CC, lo cual sería un
argumento a favor de la administración de preparaciones estrogénicas para contrarrestar
este efecto a nivel del moco cervical; etc.
Su utilidad individual es enorme y sus resultados satisfactorios en aquellos casos de
relaciones programadas o inseminación intrauterina (IUI) por su bajo costo y facilidad
de administración, pero debido al menor número de folículos obtenidos cuando se
compara con los resultados logrados usando gonadotropinas solas(19), su utilización no
se recomienda para otras técnicas de reproducción asistida más sofisticadas como la
fertilización in vitro (FIV) o la inyección intracitoplásmica de espermatozoides (ICSI).
2. GONADOTROPINAS HUMANAS
Está bien documentado el hecho de que la administración de gonadotropinas exógenas
incrementa el número de folículos reclutados y mantiene su crecimiento hasta el estadio
de ovulación. Se conoce que su aplicación al inicio del ciclo menstrual incrementa
transitoriamente las concentraciones séricas de FSH excediendo el valor umbral para el
reclutamiento de una cohorte de folículos para su ulterior desarrollo, el número de
folículos reclutados está determinado por el tiempo o ventana en el cual la FSH sérica se
mantenga por encima del umbral mientras ocurre el reclutamiento. Figura 5. Luego
descienden las concentraciones previniendo que más de un folículo tenga crecimiento
preovulatorio.
6
FIGURA 5.- Umbral de FSH y ventana de reclutamiento folicular (adaptado de Fauser y
van Exuden) (65)
Las investigaciones encaminadas a reconocer la participación fisiológica de las
gonadotropinas en la función gonadal y en el proceso reproductivo, así como el
desarrollo de preparaciones aplicables para el tratamiento de la infertilidad humana, han
recorrido senderos largos, difíciles y llenos de desafíos intelectuales y obstáculos
técnicos en un principio insalvables(20).
En 1926 Zondek(21) por un lado y Smith(22) por otro, descubrieron que la función gonadal
era controlada por la hipófisis. Clásicos son los trabajos de Zondek y Ascheim(23) que
demostraron el rápido desarrollo de los órganos sexuales de animales inmaduros al
implantarles hipófisis, y los de Smith(24) que indujo un fallo de la maduración sexual en
animales inmaduros, así como una rápida regresión de los caracteres sexuales en
animales adultos al practicarles la hipofisectomía. En 1930, Cole y Hart(25) reportaron
sus intentos de inducir ovulación en animales de laboratorio utilizando extracto de suero
de yeguas embarazadas (PMS). Posteriormente se obtuvieron extractos hipofisiarios
humanos para su aplicación en la especie humana y fueron Gemzell y cols. en 1958(26)
los primeros en obtener una inducción de ovulación satisfactoria y el primer embarazo
utilizando gonadotropina hipofisiaria humana (HPG) pero, desafortunadamente, el
rápido desarrollo de anticuerpos que neutralizaban su efecto terapéutico debido a una
rápida respuesta inmune hizo que su aplicación fuera abandonada, inclusive debido al
fallecimiento de varias mujeres por enfermedad de Creutzfeldt – Jakob con el
consiguiente daño degenerativo neurológico severo.
La gonadotropina menopaúsica humana (HMG) fue introducida por Lunenfeld y
cols.(27) al extraer gonadotropinas de la orina de mujeres menopaúsicas, conteniendo
concentraciones similares de 75 UI de FSH y 75 UI de LH, con apenas el 5% de pureza,
y publicaron los primeros casos exitosos de estimulación folicular, ovulación y
embarazo. En los años subsiguientes se perfeccionaron las técnicas de purificación de
los extractos urinarios, ya sea utilizando anticuerpos anti-HCG que absorben a la LH o
técnicas de filtración en gel, obteniéndose preparaciones de FSH con alto grado de
pureza (95%), con reducido o nulo contenido de LH que han sido introducidos en el
7
armamentorium terapéutico. Se basan especialmente en la hipótesis de que las
concentraciones plasmáticas tónicamente elevadas de LH endógenas, encontradas
sobretodo en mujeres portadoras del síndrome de ovarios poliquísticos, eran las
responsables de una adecuada inducción de la ovulación. Se ha re-evaluado el papel de
la FSH y la LH en el proceso de esteroidogénesis folicular que consideraba que la
presencia de las dos gonadotropinas era indispensable para que se llevara a cabo la
biosíntesis de estrógeno folicular, según la hipótesis de la denominada “teoría de las dos
células, dos gonadotropinas”. Si bien no cabe duda de la importancia de la oleada en el
ciclo medio de LH para inducir la ovulación, su importancia durante la fase de
crecimiento folicular dependiente de esta hormona ha sido cuestionada. Probablemente
se requiere sólo de la administración exógena de FSH, mientras que los niveles
endógenos de LH serían suficientes para completar el desarrollo folicular. Jones y
cols.(28) fueron los primeros en emplear HMG como método de estimulación ovárica en
sus programas de fertilización in vitro.
Resumiendo: en el pasado las hipófisis humanas y actualmente la orina de mujeres
postmenopaúsicas han constituido la única fuente para la producción de preparaciones
de gonadotropinas, pero debido al incremento en la demanda de estas hormonas para ser
utilizadas en los centros especializados en TRA, ha hecho que en los momentos actuales
se requieran de más de cuarenta millones de litros de orina al año para abastecer estas
necesidades, situación cada día más insostenible. Cabe señalar, por añadidura, que estas
preparaciones están contaminadas con cantidades variables de proteínas urinarias y
otros componentes y existe una importante variabilidad de pureza entre los diferentes
lotes, en relación al contenido y a la actividad biológica de la gonadotropinas.
La FSH, secretada por las células gonadotropas de la pituitaria es una hormona que no
parece ser sintetizada “por demanda”, sino almacenada en gránulos intracelulares y
liberada en presencia de GnRH. De manera estructural es una glucoproteína
heterodinámica cuyo tamaño es de 35-45 kD y que está formada por dos subunidades
que no presentan una relación covalente, llamadas alfa y beta. Contiene cuatro cadenas
de carbohidratos ligadas a las asparagina, de las cuales dos se encuentran en la
subunidad alfa y dos en la subunidad beta. La presencia de estas cadenas de
carbohidratos proporciona a la FSH su perfil característico como iso-hormona, conocido
como microheterogenicidad. En otros términos, la FSH no existe como estructura
molecular sola, sino como una familia de isómeros cargados. Su papel biológico en los
hombres es esencial para el proceso de espermatogénesis, mientras que en las mujeres
su función principal es la regulación del crecimiento folicular.
Adelantos en la tecnología del ADN recombinante y mediante la transferencia de
plásmidos que contienen las dos subunidades del gene que codifica la FSH utilizando
cultivos en líneas celulares de ovarios de hembras de hámster chino, han logrado la
disponibilidad de la FSH recombinante (r-hFSH)(29), molécula sumamente pura (mayor
del 99%) similar a la FSH humana, virtualmente exenta de riesgos de contaminación de
enfermedades a las pacientes, con total actividad específica (10.000 UI FSH/mg
proteína) y con mayor seguridad y eficacia(31). Figura 6. Desde los primeros reportes de
embarazos y nacidos vivos luego del uso de esta preparación hechos por Devroey y
cols.(30) en 1992, se han publicados múltiples estadísticas exitosas y actualmente la
tenemos disponible para su utilización clínica en las TRA, pese a su elevado costo.
8
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
HMG u-h FSH u-h FSH HP r-h FSH
Proteínas u
LH
FSH
FIGURA 6.- Diferentes preparaciones de hormona folículo estimulante (FSH) con sus
respectivos grados de purificación.
3. HORMONA GONADOTROPINA CORIÓNICA (HCG)
Extraída de la orina de la mujer embarazada posee una estructura y actividad biológica
similares a la natural del embarazo(32), es decir con propiedades dominantemente
luteinizantes. Es administrada intramuscularmente en dosis de 5.000 a 10.000 UI
cuando el crecimiento folicular alcanza el diámetro requerido, con objeto de inducir la
ruptura folicular aproximadamente 37 horas más tarde.
4. HORMONA LIBERADORA DE GONADOTROPINA (GnRH) Y SUS
ANÁLOGOS: AGONISTAS Y ANTAGONISTAS
La GnRH es la reguladora hipotalámica primaria de la función reproductiva. En 1971 y
de manera independiente, Schally y Guillemin aislaron y determinaron la característica
estructural de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH)(33), sinónimo de
GnRH: polipéptido de 10 aminoácidos de corta vida media que es sintetizada en las
neuronas del hipotálamo a un ritmo de un pulso por hora(34)y posteriormente secretada
de manera intermitente a la circulación portal, razón por la que rara vez provoca un
crecimiento folicular múltiple y no es utilizada habitualmente para estimulación ovárica.
En su forma natural actúa sobre los gonadotropos del lóbulo anterior de la hipófisis
mediante sus receptores a nivel de la membrana celular, induciendo la biosíntesis y
liberación de la FSH y LH acumuladas. Knobil y cols.(35) demostraron que mientras la
administración de GnRH se hace de forma pulsátil e intermitente se produce liberación
9
de FSH y LH mientras que, paradójicamente, la infusión continua inhibe la secreción de
gonadotropinas.
Posteriormente, con objeto de incrementar la vida media de la droga, fueron sintetizados
los análogos agonistas de la hormona liberadora de gonadotropinas (a-GnRH)
gracias a la sustitución de moléculas de aminoácidos en el decapéptido original, por
otros aminoácidos o moléculas más complejas, Tabla I, especialmente en los posiciones
6 y 10.
TABLA I.- GnRH natural y grupos sustituidos en los agonistas
Gn RH pGlu
1
His
2
Trp
3
Ser
4
Tyr
5
Gly
6
Leu
7
Arg
8
Pro
9
Gly
10
NH2
Buserelina
acetato
(Suprefact, S.C.)
D-Ser
(TBU)
Goserelina
(Zoladex, S.C.)
D-Ser
(TBU)
Aza-Gly
Leuprolide
acetato
(Lupron, S.C.)
D-Leu Etilamida
Nafarelina
(Synarel, Nasal)
D(2Na)
Triptolerina
(Decapeptyl,I.M.)
D-Trp
Las preparaciones de agonistas disponibles comercialmente poseen una gran afinidad
por el receptor GnRH, son menos susceptibles a la degradación enzimática, poseen una
larga vida media de aproximadamente 80 minutos y son de 50 a 100 veces más potentes
que la GnRH original. Al contrario de la administración pulsátil de GnRH, cuando se
utilizan agonistas inicialmente ocurre una liberación de FSH y LH acumuladas desde la
hipófisis en niveles similares a los que se encuentran durante la fase media del ciclo y
que se conoce como “efecto flare-up”; a esta liberación inicial le sigue una disminución
y finalmente la virtual abolición de la secreción gonadotrópica o sea un bloqueo
reversible de la hipófisis, haciendo que esta se torne insensible a una estimulación
adicional. Este fenómeno, que usualmente aparece a partir del cuarto día de
administración del agonista(36), causado por la disminución del número de
internalización de los receptores de GnRH ocupados a nivel de la superficie de las
células gonadotrópicas hipofisiarias se denomina “down regulation”, que se acompaña
de una falta de acoplamiento de los receptores para la señal secretora conocido como
desensibilización y cuyo exacto mecanismo de acción permanece poco claro hasta la
actualidad.
Usualmente se requiere de 7 a 14 días para alcanzar un estado de supresión hipofisiaria
o hipogonadotropismo. La secreción de FSH y LH por parte de la hipófisis no cesa
completamente sino que mantiene niveles basales, a diferencia de la administración de
agonistas de depósito que ocasionan una profunda depresión en la secreción de
gonadotropinas. Finalmente, y al suprimirse la administración de a-GnRH, los patrones
endógenos de secreción gonadotrópica retornan rápidamente a la normalidad.
10
El principal efecto farmacológico de los agonistas es el de evitar o prevenir la aparición
del pico prematuro de la LH con la subsecuente luteinización folicular que,
frecuentemente, ocurre en los ciclos de estimulación ovárica con gonadotropinas, casos
de síndrome de ovarios poliquísticos o pacientes con elevados niveles séricos de LH y/o
andrógenos que van a someterse a una TRA. La mayoría de clínicas especializadas han
incorporado estas drogas en sus protocolos de HOC en todas sus pacientes(37), mientras
que otras la utilizan en los grupos de pacientes ya señalados e inclusive en aquellas
pacientes bajas respondedoras(38,39).
Posteriormente se han introducido los análogos antagonistas de GnRH provistos de un
potente y directo efecto inhibitorio sobre la producción de gonadotropinas. Sus
moléculas ocupan los receptores hipofisiarios de GnRH bloqueando competitivamente
el acceso de la GnRH endógena, impidiendo una sustancial ocupación del receptor y su
estimulación. La supresión hipofisiaria atribuida al antagonista es inmediata, sin
aparición del “efecto flare-up” y al no ocurrir la pérdida del receptor se requiere una
administración constante del antagonista al gonadotropo, de tal manera que todos los
receptores de GnRH son continuamente ocupados. Consecuentemente, comparados
con los análogos agonistas, un rango de dosis superior es requerido para alcanzar una
efectiva supresión hipofisiaria: microgramos contra miligramos, respectivamente(40).
Las dos primeras generaciones de antagonistas de GnRH sintéticas tuvieron severos
efectos secundarios en la fase de ensayo clínico, debido a una importante liberación de
histamina; sin embargo, los dos agentes de tercera generación recientemente disponibles
en la farmacopea (cetrorelix y ganirelix) han conseguido resultados satisfactorios con
mínimos efectos adversos.
Estas preparaciones de antagonistas de GnRH se han desarrollado fundamentalmente
para lograr la prevención del pico prematuro de LH en mujeres sometidas a HOC. En
comparación a la GnRH natural, tienen amino-ácidos sustituidos en las posiciones 1, 2,
3, 6, 8 y 10 que los ha convertido en potentes antagonistas con mínimas propiedades
liberadoras de histamina(41) y alta solubilidad acuosa.
En la práctica corriente los agonistas de la GnRH son utilizados con el principal
objetivo de suprimir las gonadotropinas endógenas durante la estimulación ovárica, sin
embargo, inicialmente estimulan su liberación y sólo alcanzan el estado de
desensibilización hipofisiaria luego de 1 a 2 semanas de tratamiento previo. La
introducción de los antagonistas de GnRH permiten acortar y simplificar el régimen de
tratamiento en la HOC dado que inmediatamente suprimen las gonadotropinas al
bloquear directamente al receptor GnRH y, por lo tanto, su administración puede
restringirse a aquellos días en que el pico de LH puede ocurrir. Se ha demostrado(42) en
mujeres voluntarias sanas y en pacientes sometidas a la FIV, que el antagonista alcanza
concentraciones séricas estables luego de 2 a 3 días de tratamiento y que la máxima
supresión de LH endógena ocurre alrededor de las 4 horas de cada inyección
subcutánea. Además, al discontinuar su administración se observa una rápida
recuperación de la función hipofisiaria dada su también corta vida media de eliminación
(aproximadamente 13 horas)(43)y, por último, otras ventajas adicionales anticipadas del
uso de antagonistas en los programas de HOC es la reducción de la dosis total de
gonadotropinas, el bajo riesgo de aparición del síndrome de hiperestimulación ovárica y
11
la posibilidad de usar una inyección en bolo de agonista de GnRH para desencadenar el
pico de LH en la mitad del ciclo y lograr la final maduración folicular.
Estos antagonistas indudablemente serán de utilidad, por lo menos en cierto grupo de
pacientes en las cuales el pico inicial de gonadotropinas endógenas debe ser abolido. Su
introducción significa un cambio fundamental en el manejo de los protocolos de HOC
actuales y, por tanto, requieren de la adquisición de la experiencia necesaria.
El uso de fármacos para estimular el crecimiento inicial de múltiples folículos, su
posterior desarrollo y maduración adecuados y la inducción de la ovulación, es
fundamental para alcanzar exitosas tasas de fertilización y embarazo en las TRA. Cada
ovocito viable recuperado puede dar lugar a un embrión si la FIV ocurre o la ICSI la
produce. La transferencia de más de un embrión aumenta la tasa de embarazo por
paciente, tomando siempre en consideración la calidad embrionaria, la etiología de la
infertilidad y la edad de la mujer. Los embriones supernumerarios o excedentes son
criopreservados para ser transferidos en ciclos futuros.
El clínico experimentado deberá seleccionar el adecuado esquema de HOC de acuerdo a
los siguientes parámetros: edad de la paciente, indicación o factor de infertilidad
presente ya sea femenino, masculino o mixto, técnica de reproducción asistida a
realizarse (IUI, GIFT, FIV convencional, ICSI), ciclos previos de estimulación ovárica,
resultado de las pruebas de reserva ovárica y accesibilidad económica a los fármacos.
Se han propuesto varios protocolos para lograr una HOC exitosa, siendo los más
ampliamente utilizados los siguientes:
1. Combinación de citrato de clomifeno y gonadotropinas.
Esta combinación de drogas fue propuesta a inicios de la década de los 80. Comprende
la administración de 100 mg de CC durante 5 días iniciando los días 2, 3, 4 o 5 del
ciclo, dependiendo del patrón menstrual de la paciente y de la experiencia del clínico.
La administración de HMG puede iniciarse ya sea simultáneamente, en el intermedio
del CC o bien al finalizar la administración del mismo, a dosis de150 a 225 UI
intramusculares diarias, hasta el primer control ecográfico y hormonal que
habitualmente se realiza al noveno día de iniciado el estímulo. A continuación la dosis
tiene que ser necesariamente individualizada, según la respuesta de la paciente y con
objeto de evitar contratiempos como la aparición del pico endógeno de LH con
luteinización prematura o la cancelación del ciclo de estimulación, ya sea por una baja
respuesta ovárica o por un excesivo reclutamiento y crecimiento foliculares que pueden
conducir al síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO).
La estimulación gonadotrópica continuará hasta cuando al menos 2 folículos alcanzan
un diámetro de 18 mm y la inducción de la ovulación se logrará mediante la
administración intramuscular de HCG luego de 36 a 48 horas después de la última dosis
de HMG. La ovulación ocurre aproximadamente 36 a 38 horas después y permite la
recuperación ovocitaria por aspiración folicular transvaginal, bajo guía ecográfica, entre
12
las 33 a 35 horas de la administración de la HCG. Esta última sirve en este caso,
además, de soporte para la fase lútea.
Con este esquema los niveles de estradiol se elevan inicialmente por dos mecanismos: el
efecto del CC sobre la hipófisis y la administración directa de FSH en forma de
HMG(44), proporcionándole la ventaja de contrarrestar el efecto antiestrogénico del CC
sólo sobre la mucosa endometrial y la fase lútea. Se asocia a un incremento de la tasa de
embarazo por transferencia del 38% comparada con el 15% cuando se usa uno sólo de
estos fármacos(45). A pesar de que se obtiene un mayor número de ovocitos recuperados
y, por ende, mayor número de embriones viables para la transferencia, el método tiene
sus inconvenientes: tasa de cancelación por ciclos del 25%(46) debida especialmente a
picos prematuros de LH, niveles bajos de estradiol, mala respuesta ovárica e inadecuado
desarrollo folicular. Sin embargo, alcanza tasas de embarazo que varían entre 18 a 20%
que resultaron favorables comparados con otros esquemas de estimulación usadas en
Norteamérica en 1989-90(47).
Los protocolos que combinan CC con FSH no se han popularizado debido a que
alcanzan similares tasas de cancelación, fertilización y embarazo que las obtenidas con
CC/HMG(48), de ahí que estos esquemas han dado paso a los que utilizan
gonadotropinas solas o con a-GnRH y sólo por su ventaja o bajo costo aún es empleado
en aquellas clínicas con economía limitada. Se tomará en consideración las
contraindicaciones y los efectos secundarios que presentan cada fármaco de manera
individual. Varios estudios recientes señalan que, actualmente, con el uso de
antagonistas de GnRH ha resurgido el interés por la utilización del CC.
2. Uso de gonadotropinas solas
2.1 Gonadotropina Menopaúsica Humana (HMG)
Esta hormona ocasiona elevación de los niveles de FSH en la fase folicular obteniendo
un mayor reclutamiento y posterior desarrollo de los folículos, independientemente de
que exista integridad funcional del eje hipotálamo-hipofisiario(4). Su utilización en las
TRA se inició en los primeros años de la década de los ochenta(28) y su principal
indicación es la falla hipotálamo-hipofisiaria sobretodo refractaria al uso de CC. Debido
al mayor riesgo de desarrollar un síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO) se
encuentra relativamente contraindicada en mujeres con síndrome de ovarios
poliquísticos (SOP), cuadros de hiperandrogenismo o incremento de los niveles séricos
de LH, o en estas situaciones se la debe utilizar con las debidas precauciones.
La administración intramuscular diaria de 150 a 225 UI de HMG se inicia
habitualmente el día 2 ó 3 de un ciclo menstrual espontáneo o provocado con
progestágenos, ó sea previa a la selección del folículo dominante, se la mantiene durante
5 días y, según la respuesta individual de la paciente determinado por los controles
ecográficos y hormonales, la dosis podrá ser mantenida, incrementada(49) (régimen
ascendente) o disminuida(58) (régimen descendente) durante los restantes días de
estimulación ovárica.
La HCG para inducir la ovulación se administra intramuscularmente a dosis de 10.000
UI cuando la mayoría de folículos han alcanzado ecográficamente un diámetro mayor a
13
20-21 mm o el estradiol sérico sea por lo menos de 300 pg/ml por cada folículo mayor
de 18mm. Jones y cols.(51) publicaron sus hallazgos entre la relación de los niveles o
patrones de estradiol durante la estimulación folicular y los ciclos exitosos de
tratamiento, reconociendo estos patrones como un valioso aporte para individualizar los
protocolos para cada caso en particular. Este mismo grupo de investigadores(52)
descubrió los efectos beneficiosos de suplementar la HMG con la administración de
FSH en los primeros 2 primeros días de la estimulación ovárica en mujeres con una
pobre respuesta ovárica en ciclos previos.
2.2 Hormona Folículo-estimulante (FSH)
Los avances de la industria farmacéutica en los últimos años se han orientado a la
obtención de una molécula de FSH cada vez menos contaminada por proteínas urinarias
no específicas y han logrado la comercialización de productos de FSH libre de LH (uhFSH)
primeramente en 1983, que aún presentaba una baja actividad específica de 100-
150 UI FSH/mg de proteína y de FSH altamente purificada (u-hFSH HP)
posteriormente en 1993, logrando un alto grado de pureza del fármaco al conseguir la
remoción de la LH por métodos inmunocromatográficos y con una actividad específica
de alrededor de 9000 UI FSH/mg de proteína.
El último avance, utilizando la tecnología de ADN recombinante, ha sido la
introducción de la FSH recombinante (r-hFSH) con una molécula sumamente específica
(10.000 UI FSH/mg proteína) y con mayor seguridad y eficiencia en relación a las dos
preparaciones anteriores (31). Disponibles en el mercado en sus dos variables: folitropina
alfa y folitropina beta; cuyas moléculas son estructural y bioquímicamente casi
indistinguibles, excepto por pequeñas diferencias de sus perfiles de isoformas; su
administración optimiza la esteroidogénesis folicular obteniéndose una relación
andrógeno-estrógeno más adecuada a nivel del líquido folicular. Con ellas es posible
lograr un crecimiento folicular múltiple y homogéneo en aquellas pacientes en las que
no se ha conseguido una HOC adecuada con otros fármacos ya señalados; evitan el
posible efecto de las dosis altas de LH sobre el desarrollo folicular y, al eliminar las
proteínas urinarias contaminantes, no presentan efectos colaterales como las reacciones
alérgicas locales a la HMG, haciendo posible la repetición de ciclos de reproducción
asistida(4). Un primer reporte detallando el uso exitoso de la r-hFSH al establecer un
embarazo clínico, sin efectos secundarios en una paciente que anteriormente presentó
serias reacciones sistémicas a las gonadotropinas urinarias, fue realizado en 1996(53).
Parte del ímpetu para su actual utilización masiva en la mayoría de clínicas de
reproducción asistida, además de su alto índice de pureza que permite la administración
subcutánea (s.c.) y su elevada actividad específica, radica en la dificultad de disponer
de enormes cantidades de orina post-menopaúsica para satisfacer la elevada demanda de
gonadotropinas. La principal desventaja es su mayor costo económico.
A partir de 1992(30) con las iniciales comunicaciones sobre su uso exitoso, en
combinación con a-GnRH, para estimular el desarrollo folicular múltiple y la secreción
de estradiol en pacientes sometidas a programas de FIV-TE, se han efectuado
innumerables investigaciones clínicas para demostrar su eficacia en las HOC asociadas
a un protocolo largo de a-GnRH(54,55), por un lado, y para comparar sus resultados en
relación con los protocolos que utilizan la u-hFSH, por otro. Los regímenes de
14
dosificación de la FSH pueden resumirse en dos protocolos bien establecidos y puestos
en práctica:
a) Protocolo “Step-up” o Pauta Ascendente
En su forma convencional, comienza la administración i.m. o s.c. de FSH a dosis
iniciales de 150-225 UI diarias desde el 2do o 3er día del ciclo, que se mantiene durante
4 a 5 días y que podría ser incrementado en caso de falta de respuesta ovárica o que ésta
fuese insuficiente. Este protocolo se puede asociar a una elevada tasa de
complicaciones: embarazo múltiple en el 36% o más de los casos y SHO superior al
14%(66), motivos por el que muchas clínicas han abandonado este protocolo para optar
por una variante: “step-up” o pauta ascendente a dosis bajas(67,68), diseñado para permitir
que el umbral de FSH se alcance paulatinamente minimizando la excesiva estimulación
folicular y disminuyendo el riesgo de desarrollo de múltiples folículos pre-ovulatorios,
Figura 7.
FIGURA 7.- Protocolo “step-up” o pauta ascendente a dosis bajas
En este protocolo se inicia la dosis i.m. o s.c. de 75 UI de FSH diarios que se mantiene
por 14 días y, si no se obtiene una respuesta adecuada documentada ecográfica y
hormonalmente, la dosis se incrementa en 37.5 UI de FSH diarias con intervalos
semanales hasta alcanzar una máxima de 225 UI al día. La detección de una adecuada
respuesta ovárica es una indicación para continuar la dosis corriente hasta que la HCG
pueda administrarse para inducir la ovulación. Usando este régimen en pacientes con
síndrome de ovarios poliquísticos (SOP) durante 10 años se han conseguido(67) tasas de
ovulación y embarazo del 72% y 45%, respectivamente. Cabe mencionar que los
resultados de esta variante terapéutica son negativamente influenciados por la edad,
obesidad y la persistente elevación de las concentraciones séricas de LH.
b) Protocolo “Step-down” o Pauta Descendente
Este tipo de protocolo trata de mimetizar lo más cerca posible la fisiología del ciclo
natural(65) y es conocido como el protocolo de Rotterdam. La administración de FSH a
dosis de 150 UI/día I.M o S.C. se inicia inmediatamente (día 2 ó 3) de comenzado un
ciclo menstrual espontáneo ó inducido con progestágenos y continúa hasta la aparición
ecográfica de un folículo dominante de ¡Ý 10 mm de diámetro; la dosis entonces es
disminuida a 112.5 UI/día durante 3 días y una segunda disminución se logra
15
administrando 75 UI/día que se la mantiene hasta el uso de la HCG para inducir la
ovulación, Figura 8.
Figura 8.- Protocolo “step-down” pauta descendente
Es de enorme utilidad en los casos que se requiera lograr un desarrollo monofolicular,
ya que la teoría fundamentada en la ventana de FSH enfatiza el significado de
decrecientes niveles séricos de FSH para lograr este objetivo. La dosis apropiada de
inicio puede ser determinada utilizando el protocolo “step-up” a dosis bajas, en el
primer ciclo de tratamiento. Las experiencias iniciales(68) con este esquema demostraron
que la duración del tratamiento y la dosis total de gonadotropinas eran menores a los
otros esquemas y el desarrollo monofolicular se alcanza con mayor frecuencia,
disminuyendo los riesgos de hiperestimulación y embarazos múltiples. Su seguridad e
eficacia en la práctica clínica, sin embargo, aún debe confirmarse a través de estudios
multicéntricos extensos.
Uno de los estudios clínicos realizados en 1995(56) con suficiente validez estadística y de
carácter multicéntrico, prospectivo y randomizado que compara los resultados obtenidos
con la administración intramuscular de r-hFSH y u-hFSH en programas de FIV-TE con
la participación de 981 pacientes que utilizaron buserelina intranasal como droga a-
GnRH para lograr la “down regulation”, reportó que aquellas mujeres que recibieron el
producto recombinante (n=585) tuvieron un significativo mayor número de ovocitos
(10.8 vs 8.9, p=< 0.0001) que fueron recuperados con una menor dosis total de FSH
(2138 vs. 2385 UI, p=< 0.0001) en un período de tratamiento más corto (10.7 vs. 11.3
días, p=< 0.0001) en relación con el grupo que recibió u-hFSH. El número de embriones
de mejor calidad fue también significativamente mayor (3.1 vs. 2.6, p=0.03), pero no se
demostraron diferencias entre los dos grupos en tasas de implantación y de embarazo
clínico por ciclo y por transferencia. Sin embargo, un mayor número de embriones
fueron criopreservados en el grupo que recibió la r-hFSH (2.53 vs 1.18) reflejando el
elevado número de ovocitos maduros y embriones de alta calidad obtenidos en estas
pacientes. Cuando se incluyeron en el análisis estadístico los ciclos utilizando
embriones congelados, la tasa de embarazo fue significativamente superior en el grupo
de r-hFSH (25.5% vs. 20.4%). La incidencia de SHO fue similar en los dos grupos de
16
tratamiento y no se detectaron anticuerpos anti-FSH en aquellas mujeres que recibieron
el producto recombinante.
Al respecto vale mencionar recientes datos(57) que han demostrado una situación que se
sospechaba desde años atrás: el número de embriones en cultivo es el mejor
determinante para predecir la presencia futura de embarazo. Una base de datos del
Human Embryology and Fertilization Authority (HEFA) reveló que una mujer que tiene
más de cuatro embriones en cultivo tiene una oportunidad significativamente mayor de
lograr embarazo que aquella con cuatro o menos embriones, siendo válido para todos
los grupos de edades tratados. Más aún, reportaron que en las pacientes del primer
grupo a las cuales se les transfiere 2 ó 3 embriones, la incidencia de embarazo (24.4%
vs. 23.4%) es similar independientemente del número de embriones transferidos; sin
embargo, la aparición de embarazo múltiple aumenta desde 6.6% cuando se transfieren
2 embriones al 9.2% cuando son 3 los transferidos
Contrariamente, el grupo de investigadores del Guy’s and St Thomas’ Hospitals de
Londres(58) estudiaron prospectivamente 352 ciclos consecutivos de FIV-TE en
pacientes seleccionadas que fueron sometidas a un protocolo largo de “down
regulation” con acetato de buserelina vía nasal a dosis de 200 ug cuatro veces al día y la
HOC utilizó u-hFSH en 250 ciclos y r-FSH en 102, con dosis iniciales de 2 a 4 ampollas
de FSH determinadas de acuerdo a la edad, niveles basales de FSH y estradiol,
respuestas previas a la estimulación y morfología ovárica, reportando el análisis de
varios parámetros que se señalan en la Tabla II.
TABLA II.- Perfil de estimulación ovárica y comparación de resultados. Tomado
de Khalaf Y y cols.(58)
Parámetro u-HFSH r-hFSH Valor p
Resultados el día 9
Número de folículos
Estradiol pg/ml (+/-SD)
15.3 +/- 7.2
1119 +/- 63
18.2 +/- 7.1
1496 +/- 124
< 0.5
< 0.01
Ciclos Cancelados 34 (14) 11 (11)
Dosis de FSH (ciclos terminados)
Dosis total (ampollas)
Duración (días)
34.7 +/- 10.2
11.9 +/- 2.9
28.6 +/- 10.4
10.4 +/- 2.3
< 0.001
< 0.05
Número ovocitos aspirados 9.9 +/- 4.8
(0-28)
11.2 +/- 4.1
(1-23)
< 0.05
Fertilización
Total de embriones
Embriones transferidos
1152 (61)
205
547 (68)
82
Embriones Transferidos
Total
Por paciente
484
2.4 +/- 0.6
(1-3)
188
2.3 +/- 0.7
(1-3)
NS
Embarazo por ciclo iniciado 48 (22) 32 (31) < 0.05
Tasa de implantación
(saco) (%embriones)
65 (14) 38 (20) NS
Embarazo clínico /Transferencia (%) 50/205 (24) 29/82 (35) < 0.05
17
Las mayores concentraciones de estradiol luego de 8 días de estimulación con
gonadotropinas obtenidas en el grupo de r-hFSH (p=< 0.01) se refleja en un mayor
número de folículos preovulatorios (p= < 0.5), superior número de ovocitos recuperados
(p= < 0.05) al administrar una menor cantidad de ampollas de FSH (p=< 0.001) durante
un menor número de días de estimulación (p= < 0.001); el porciento de ciclos
cancelados en ambos grupos no fue significativo estadísticamente al igual que la tasa de
fertilización, el promedio de embriones transferidos y la tasa de implantación. Tanto la
tasa de embarazo por ciclo iniciado como la de embarazos clínicos por transferencia
fueron superiores en el grupo de r-hFSH (p= < 0.05 en ambos parámetros).
Estos resultados controversiales y contradictorios, como los de otros múltiples estudios
que han comparado las diferencias al aplicar en los protocolos de HOC tanto r-hFSH
como u-hFSH HP, pueden atribuirse ya sea al distinto tamaño de la muestra así como a
los criterios de inclusión y/o exclusión de las pacientes participantes, especialmente en
relación a los grupos de edad y al número de embriones transferidos. A pesar de lo
señalado y las diferencias encontradas en los diversos parámetros investigados, muchos
estudios(59,60) concuerdan que el producto recombinante es más efectivo para la
estimulación ovárica que la u-hFSH, dado que se obtiene mayor número de embriones
viables para la transferencia y para la criopreservación de los supernumerarios para
futuros ciclos sin HOC.
Varias hipótesis(56,61,62) tratan de explicar la mayor efectividad de la r-hFSH en la
estimulación del desarrollo folicular: diferencias en la formulación farmacéutica,
presencia de sustancias inhibidoras de FSH en los preparados urinarios, influencias de
ciertas isoformas en la bioactividad in vivo de la preparación FSH al analizar la afinidad
al receptor y la actividad intrínseca de las iso-hormonas ácidas y básicas, al alto grado
de consistencia entre los lotes, al menor porciento de formas de FSH
degradadas/oxidadas, etc. La supuesta mayor eficacia de la r-hFSH sugiere que el uso
de preparaciones farmacológicamente impuras necesita ser revisado a la luz de los
avances de la industria farmacéutica, y a la creciente experiencia obtenida con las
nuevas preparaciones. Serios y extensos ensayos clínicos, así como verificaciones
clínicas regulares se necesitarán para confirmar los estudios disponibles y evaluar el uso
de fármacos recombinantes en la práctica clínica rutinaria.
En definitiva, las indicaciones de la u-hFSH HP y la r-hFSH son: estimulación ovárica
para TRA, pacientes portadoras de síndrome de ovarios poliquísticos, mujeres con
niveles elevados de LH, y en aquellos casos en que los tratamientos de estimulación con
CC solo o combinado con HMG no han sido exitosos.
2.3.- Análogos Agonistas de la Hormona Liberadora de Gonadotropina (a-GnRH)
Las TRA, especialmente la FIV y la ICSI, son procedimientos exitosos cuyos
resultados se comparan favorablemente con aquellas gestaciones espontáneas obtenidas
en el ciclo menstrual natural en mujeres fértiles y han ayudado a concebir a miles de
pacientes infértiles. La inclusión de los a-GnRH en los protocolos de HOC que utilizan
gonadotropinas, fue descrita por primera vez en 1984(69) y, fundamentalmente, está
indicada para prevenir la oleada hipofisiaria de gonadotropinas en respuesta a niveles
séricos ascendentes de estradiol por parte de múltiples folículos ováricos, por tanto,
reduciendo la posibilidad de ovulación espontánea y de cancelación del ciclo al permitir
la continuidad de la estimulación, en casos de crecimiento folicular asincrónico. La
18
supresión de la LH es responsable de la prevención de su pico prematuro que, de
producirse, tiene efecto desfavorable sobre la calidad ovocitaria y embrionaria así como
sobre las tasas de fertilización y embarazo. Desde el uso de los a-GnRH en las TRA, el
porciento de luteinización prematura ha descendido de 18% a 2% y en la actualidad los
ciclos que usan protocolos de estimulación combinando el agonista con gonadotropinas
en la mayoría de clínicas alrededor del mundo es del 85% al 90%(70). Esto ha mejorado
la tasa de embarazo en comparación a los ciclos sin agonistas y, además, tiene la ventaja
de mejorar la decisión del momento y conveniencia de programar la recuperación
ovocitaria y la transferencia embrionaria, así como lograr una mejor planificación a la
paciente, al clínico y al personal de laboratorio.(71)
La supresión hipofisiaria con agonistas se tiende a utilizarla en los últimos años casi
sistemáticamente en los ciclos de HOC para las técnicas de reproducción asistida, pero
algunas de las indicaciones precisas para su administración serían:
- Picos prematuros de LH en ciclos previos de estimulación ovárica.
- Pacientes con incrementados niveles basales de LH y/o concentraciones de
andrógenos.
- Síndrome de ovarios poliquísticos.
- Pacientes con baja respuesta ovárica con otros protocolos. Los casos de falla
ovárica incipiente no se benefician con esta estrategia terapéutica y deben ser
identificados adecuadamente para ofrecerles opciones alternativas de manejo(72).
- Endometriosis moderada o severa.
En relación al momento del ciclo en que comienza la administración y a la duración de
la misma, se han descrito tres protocolos de utilización de a-GnRH que son los
comúnmente difundidos:
a) Protocolo Largo.- Fue el primeramente descrito(69) y el más utilizado en los
actuales momentos. La administración del agonista comienza en la fase lútea
media del ciclo previo preferentemente o en la fase folicular temprana (día 1 o 2)
del mismo ciclo de tratamiento, a una dosis habitual de 1mg/día (0.2ml, s.c.) hasta
confirmar la supresión hipofisiaria y se continúa a mitad de dosis (0.5mg/día o
0.1ml s.c.) durante todo el período de estimulación ovárica hasta el día de la
administración de HCG. La supresión hipofisiaria se logra al menos a los 10 a 14
días del uso del agonista y en ese momento se inicia la administración de
gonadotropinas, según los esquemas señalados en este capítulo. Se ha
demostrado(73) en un análisis de 2900 ciclos, que es mucho más efectivo
comparando con la HOC sin el uso de agonistas y también superior a los otros
protocolos (corto y ultracorto). Figura 9.
19
FIGURA 9- Meta-análisis de protocolos que usan a-GnRH para la estimulación ovárica.
Modificado de Daya S.(74)
Sin embargo, el protocolo largo no está desprovisto de desventajas, tales como un
incremento en los niveles de gonadotropinas necesarios para alcanzar una maduración
folicular satisfactoria, prolongación del tiempo de tratamiento, síntomas típicos de la
deprivación estrogénica y un riesgo mayor de síndrome de hiperestimulación ovárica(70).
b) Protocolo corto.- Aprovecha el efecto inicial de estimulación del agonista sobre la
hipófisis, que se mantiene por 48 horas, y puede ser beneficioso para el reclutamiento
folicular. Inicia la administración del a-GnRH en los 3 primeros días del ciclo en
tratamiento, se añaden gonadotropinas luego de 1 ó 2 días y ambos se continúan hasta el
día de la administración de la HCG para inducir la ovulación.
c) Protocolo ultracorto.- Difiere del anterior básicamente en que el agonista se
administra únicamente los 3 días primeros del ciclo en tratamiento y las gonadotropinas
a partir del segundo o tercer día hasta la inducción de la ovulación.
Una esquematización de estos protocolos pueden observarse claramente en las Figuras
10 y 11.
FIGURA 10. Protocolo largo de administración de agonistas
20
FIGURA 11. Protocolo corto y ultracorto de administración de agonistas
Los méritos relativos de estos esquemas terapéuticos han constituido una fuente de
múltiples controversias(75). Mientras los protocolos largos logran la supresión de la
actividad ovárica antes de comenzar la administración de las gonadotropinas, la
descarga inicial de gonadotropinas endógenas por parte de la hipófisis o efecto “flareup”,
es utilizado en los otros dos protocolos para facilitar el reclutamiento folicular y
disminuir la cantidad total de gonadotropinas exógenas a administrarse, con la
consiguiente disminución de costos.
Los protocolos cortos han sido criticados en varios campos. El efecto “flare-up” puede
permitir el rescate del cuerpo lúteo del ciclo previo con una inconveniente secreción de
progesterona y producción tecal de andrógenos en la fase folicular del ciclo en
tratamiento, además de que es posible la luteinización de folículos antrales en
desarrollo, dado los niveles elevados de LH en el periodo de “flare-up”. Estos
fenómenos pueden determinarse por la persistencia del cuerpo lúteo ecográficamente o
con bioensayos de los niveles de progesterona. La administración de a-GnRH, en estos
casos, deberá continuarse hasta lograr la quiescencia ovárica antes de iniciar la
administración de gonadotropinas. Una alternativa para alcanzar la quiescencia ovárica
es el uso de norestisterona oral desde el día 2 del ciclo previo y continuar por 7-25 días
antes de iniciar el protocolo corto(76).
Otro inconveniente del uso de los protocolos cortos, es que los niveles endógenos de
gonadotropinas pueden no disminuir a los niveles bajos esperados durante el período de
estimulación folicular, especialmente en aquellas pacientes con niveles tónicamente
elevados de LH y a quienes toma mayor tiempo alcanzar una adecuada supresión
hipofisiaria. Esto podía obviarse, en buena medida, mediante la administración de
anticonceptivos orales en el ciclo previo al tratamiento.
La mayor ventaja del protocolo largo radica en que no requiere necesariamente de un
seguimiento folicular estricto, y en el hecho de que permite una flexibilidad en el
momento de iniciar la administración de gonadotropinas y en la programación de la
recuperación ovocitaria. Además, en aquellas situaciones de crecimiento folicular
asincrónico durante la HOC, dado que el protocolo largo previene el pico espontáneo de
LH, permite la prolongación del período de estimulación hasta lograr que un mayor
número de folículos alcance el diámetro deseado, antes de la administración HCG. Los
costos incrementados dados por una mayor cantidad de agonistas y, posiblemente,
21
mayores requerimientos de gonadotropinas exógenas, aparecen inicialmente como sus
principales desventajas. Sin embargo, si se toman en consideración la menor tasa de
cancelación y las altas tasas de embarazos por ciclo iniciado y por ciclo transferido
conseguidos(70), las desventajas señaladas se tornan poco persuasivas.
Finalmente, no se han descrito efectos deletéreos de los agonistas sobre la calidad
ovocitaria ni efectos teratógenos en la especie humana ni en otros mamíferos(75). Los
embriones descongelados cuando han sido criopreservados en estadio pronuclear
denotan similares patrones de desarrollo, en relación a los obtenidos en ciclos de
estimulación gonadotrópica sin usar agonistas. La tasa de abortos utilizando buserelina
es del 20.3%, en comparación con el 47.2% encontrada cuando se utiliza CC en mujeres
con síndrome de ovarios poliquísticos(78).
2.4. Análogos Antagonistas de la Hormona Liberadora de Gonadotropinas
Mientras los a-GnRH actúan durante su administración prolongada a través de la baja
regulación de receptores y desensibilización de las células gonadotrópicas, las drogas
antagonistas compiten directamente a nivel de receptores, previniendo que la GnRH
endógena ejerza sus efectos estimulatorios sobre las células hipofisiarias, eliminando
cualquier fenómeno “flare-up” inicial de gonadotropinas y esteroides sexuales. Luego
de escasas horas de su administración logran la reducción de la secreción de
gonadotropinas. Dado su específico mecanismo de acción farmacológico, es posible la
administración de antagonistas de GnRH en la HOC únicamente el momento en que el
pico prematuro de LH y la luteinización son inminentes.
Los dos protocolos terapéuticos de antagonistas utilizados en los esquemas de HOC en
la actualidad son:
a) Protocolo de Dosis Múltiples.- Llamado protocolo Lübeck, consiste en la
administración del antagonista de GnRH (ganirelix), a dosis de 0,25 mg s.c. diarios a
partir del sexto día de la estimulación con gonadotropina hasta la inducción de la
ovulación, Figura 12.
FIGURA 12. Régimen de estimulación con dosis múltiples de antagonista de GnRH.
Modificado de Felberbaum RE y cols.(70)
22
b) Protocolo de Dosis Única.- Desarrollado por el grupo francés de Olivennes F. y
cols(79), inyecta (> 90%) el antagonista de GnRH (cetrorelix) a dosis única de 3 mg s.c.
cuando los niveles de estradiol alcanzan 150-200 pg/ml y el tamaño folicular es >14mm,
que usualmente se observan en los días 8 ó 9 del ciclo estimulado con gonadotropinas.
Figura 13.
FIGURA 13. Régimen de estimulación con dosis única de antagonista de GnRH.
Modificado de Felberbaum RE y cols.(70)
En algunos casos pocos frecuentes de respuesta ovárica lenta al protocolo de
estimulación, puede requerirse la administración adicional de 0.25 mg de cetrorelix si
los criterios para el uso de la HCG no se han alcanzado luego de 4 días de la primera
inyección.
Dado que con ninguno de los mencionados protocolos se alcanza una completa
supresión hipofisiaria antes de iniciar la estimulación con gonadotropinas, están
abolidos los típicos síntomas de la disminución del estradiol como los bochornos, lo
mismo que la formación de quistes ováricos. Existe consenso en que la calidad
ovocitaria, tasa de fertilización y calidad embrionaria luego del uso de las drogas
antagonistas, no difieren de los resultados obtenidos con agonistas en protocolo largo.
Se ha mencionado que las discretamente disminuidas tasas de embarazo obtenidas con
los antagonistas, estadísticamente no significativas, podrían deberse a posibles efectos
negativos directos de los antagonistas a nivel extrapituitario(80), especialmente en las
células de la granulosa, ovocitos, embriones e incluso endometrio. Hasta el momento no
existe evidencia cierta de un efecto directo de los antagonistas sobre la actividad de las
células ováricas, secreción de esteroides sexuales ni desarrollo folicular.
Se ha reportado que su aplicación en las TRA permite una reducción en el tiempo de
tratamiento, una significativa menor incidencia del síndrome de hiperestimulación
ovárica(81) y una nula cancelación del ciclo debido a reacciones alérgicas. Este mismo
estudio, prospectivo y randomizado, utilizando estimulación con HMG y protocolo con
dosis múltiple de cetrorelix en 188 pacientes y 85 pacientes con protocolo largo de
buserelina, demostró similares resultados en los dos grupos en relación a tasas de
fertilización, clivaje y embarazo, como se señala en la Tabla III. Sin embargo, el
porcentaje de excelentes embriones de todos los clivados, de acuerdo a un criterio
23
morfológico-microscópico, fue claramente superior en el grupo con antagonistas: 35%
vs. 27.2 %.
TABLA III.- Comparación de la estimulación ovárica con gonadotropina
menopáusica humana usando cetrorelix o buserelina.
Resumida de Albano C. y cols.(81)
Grupo de Cetrorelix Grupode Buserelina p
Número de ciclos iniciados 188 85
Número de pacientes
con aspiración
178 77
Embriones Excelente (%) 35 27.2
Embriones Buenos (%) 47.8 44.6
Embriones Regulares (%) 17.1 28.1
Número de transferencias
(% ciclos iniciados)
83.5 78.8 NS
Promedio de embriones
transferidos por pacientes
2.2 2.2
Embarazo clínico por ciclo
Iniciado
22.3 25.9 NS
Nacimientos por ciclos
Iniciados
18.1 22.4 NS
Niños nacidos por
embrión transferido
12.2 14.3
En pacientes malas respondedoras, la desensibilización hipofisiaria alcanzada por los a-
GnRH antes del inicio de la estimulación con gonadotropinas puede provocar una
hipersupresión, conduciendo a una prolongación del ciclo de tratamiento y a un
incremento de costos, sin lograr resultados beneficiosos. Debido a esto, existe una
tendencia actual a eliminar al a-GnRH mientras se aumenta la dosis de gonadotropinas
en la estimulación ovárica de pacientes malas respondedoras. Los antagonistas pueden
ser de utilidad en estas mujeres, dado que evitan cualquier hipersecreción y previenen
eficazmente la posibilidad de un pico prematuro de LH. Akman MA y cols.(82) han
logrado tasas de embarazo en el grupo con antagonistas francamente superior que en el
grupo tratado sin ningún análogo (20% vs. 13.3%) en pacientes malas respondedoras, al
igual que Dor y Shulman(83) que, luego de 37 ciclos de tratamiento en este mismo tipo
de pacientes, reportaron una tasa de embarazo clínico del 29.4% luego de la HOC con
gonadotropinas y la administración a medio ciclo de cetrorelix a múltiples dosis, en
comparación a una tasa histórica en un grupo control en esa misma clínica del 3.2%.
Finalmente, se han mencionado nuevas perspectivas para el protocolo Lübeck. Por un
lado, ya se mencionó el resurgimiento de la estimulación ovárica con CC solo o
combinado con HMG, esquema simple y ampliamente aplicado como procedimiento
estándar para la FIV pero que hace poco había sido abandonado por su baja eficiencia;
por otro lado, la FIV aparece en la actualidad más fácil de lograr desde el advenimiento
de la ICSI inclusive cuando sólo uno o dos ovocitos son recuperados. Se ha reportado(89)
embarazos con la ICSI de un solo ovocito durante ciclos sin estimulación ovárica. Por el
contrario, el uso rutinario de HOC con los denominados protocolos largos parece estar
24
asociado con elevados costos y riesgos para la paciente, tal como el SHO que inclusive
puede poner en peligro su vida.
Se ha sugerido que más modestas y baratas formas de estimulación ovárica pueden estar
garantizadas últimamente ya que un limitado número de folículos maduros puede ser
suficiente. La factibilidad de estimulación ovárica con CC para la ICSI ha sido
demostrada recientemente(85). Felberbaum y Diedrich(86) han realizado el primer estudio
de factibilidad combinando la administración en medio ciclo de antagonistas de GnRH
según el protocolo de Lübeck con CC y HMG o r-hFSH; este último, llamado
protocolo “suave” de estimulación ovárica, Figura 14, emplea 100mg diarios de CC del
2 al 8 del ciclo, tres ampollas de HMG ó 225 UI de r-hFSH se aplican a partir del día 6
en adelante, la mínima dosis efectiva de 0,25mg diarios de cetrorelix es administrada
también a partir del día 6 en adelante, simultáneamente con las gonadotropinas, hasta la
inducción de la ovulación con 10.000 UI de HCG. Hasta su publicación en 1998, doce
pacientes se han sometido a este protocolo “suave” logrando una tasa de embarazo del
25% por ciclo de tratamiento.
FIGURA 14.- Estimulación ovárica “suave” de acuerdo al protocolo Lübeck(86)
Será necesario esperar los resultados completos de otros estudios similares que
determinen si este tipo de protocolo puede resultar en un método de estimulación
ovárica barato, seguro y eficiente, disminuyendo los riesgos para nuestras pacientes.
En nuestra región geográfica disponemos desde 1990 del Registro Latinoamericano de
Reproducción Asistida (RLA), como portavoz de la Red Latinoamericana de
Reproducción Asistida, en lo relacionado a datos estadísticos sobre procedimientos de
TRA y sus resultados. Su último reporte fue presentado en la X Reunión Anual de la
Red efectuada en Huatulco, México, en septiembre del 2001 y consta de la información
obtenida durante 1999(87) de 93 centros especializados en 11 países de Norte, Centro y
Sudamérica. Nuestra clínica (Centro Médico de Fertilidad y Esterilidad, CEMEFES)
forma parte de la Red desde su constitución en 1990 y actualmente, es la única en el
país acreditada por la misma. Creemos conveniente en este capítulo difundir lo que
sucede en Latinoamérica en relación a los 14,872 ciclos realizados en cuanto a tasas de
embarazo por procedimiento (Tabla IV) excluyendo los casos de criopreservación y
25
ovodonación, así como de procedimientos de variables de la micromanipulación como
la transferencia a la trompa de ovocitos microinyectados y “hatching asistido”
TABLA IV.- Ciclos de Tratamiento y Embarazo Clínico según Tipo de
Procedimiento. (1999). Resumido de referencia(87)
Procedimientos
FIV GIFT OTROS ICSI ICSI+FIV
Ciclos iniciados 4212 84 52 6623 351
Ciclos discontinuados 526 12 1 524 18
Aspiraciones 3686 72 51 6099 336
Transferencias 3166 71 42 5568 319
Embarazos clínicos 996 26 14 1615 96
Partos con ¡Ý 1 RN 754 20 13 1211 71
% Ciclos Discontinuados 12.5 14.3 1.9 7.9 5.0
% De transferencia por:
Aspiración
85.9
98.6
82.4
91.3
95.1
% De embarazo clínico por:
Aspiración
Transferencia
27
31.5
36.1
36.6
27.5
33.3
26.5
29
28.8
30.3
% De parto con ¡Ý 1 RN por :
Aspiración
Transferencia
Embarazo clínico
20.5
23.8
75.7
27.8
28.2
76.9
25.5
31.0
92.9
19.9
21.7
75.0
20.3
21.4
70.7
Asimismo, el análisis de los protocolos de estimulación ovárica empleados se observa
en la Tabla V.
26
TABLA V. Distribución de las aspiraciones de acuerdo al esquema terapéutico
(1999)(87)
Número de Aspiraciones Porcentaje del Total
GnRH (AG) + rFSH 5127 44.5%
GnRH (AG) + HMG + rFSH 2382 20.7%
GnRH (AG) + HMG + uFSH 1497 13.0%
GnRH (AG) + HMG 950 8.2%
Clomifeno + HMG 418 3.6%
GnRH (AG) + uFSH 401 3.5%
GnRH (ANTAG) + rFSH 240 2.1%
CICLOS NATURALES 139 1.2%
GnRH (ANTAG) + HMG + rFSH 124 1.1%
rFSH + HMG 107 0.9%
GnRH (ANTAG) +HMG 48 0.4%
rFSH 30 0.3%
uFSH + HMG 25 0.2%
RLH + rFSH 8 0.1%
Clomifeno + uFSH 6 0.1%
HMG 7 0.1%
GnRH (AG) +u FSH + rFSH 2 0.0%
Clomifeno 1 0.0%
Clomifeno + rFSH 4 0.0 %
UFSH 4 0.0 %
Total 11520 100.0%
3. Drogas Coadyuvantes en el Tratamiento de la HOC
Algunas pacientes infértiles que van a ser sometidas a una HOC, pueden presentar
patología subyacente que requerirá una evaluación clínica y endocrina exhaustiva y la
administración de ciertos medicamentos, con objeto de corregir cualquier alteración
metabólica y/o endocrina presentes. Los fármacos más frecuentemente utilizados son:
- Dexametasona. En aquellos casos que una supresión androgénica adrenal sea necesaria
para controlar los niveles endógenos de andrógenos.
- Agonistas Dopaminérgicos. Tipo bromocriptina y cabergolina, en mujeres que
presentan niveles elevados de prolactina.
- Metformina. El manejo de la infertilidad anovulatoria en mujeres con síndrome de
ovarios poliquísticos (SOP) requiere, en primer lugar, optimizar el estado general de
salud antes de iniciar la terapia de estimulación ovárica, para lograr en lo posible una
ovulación oligo o monofolicular y disminuir el riesgo del SHO y embarazo múltiple. A
pesar de ser uno de los más comunes trastornos endocrinos, su verdadera etiología aún
permanece desconocida. Se trata de un desorden heterogéneo de amplio espectro que, en
ciertos casos, puede presentarse como un simple hallazgo morfológico de poliquistosis
ovárica detectado por ultrasonido pélvico transvaginal y, en otros, con múltiple signosintomatología
como obesidad, hiperandrogenismo, trastornos del ciclo menstrual e
27
infertilidad, ya sea solos o combinados. Se lo define, habitualmente, como la detección
ecográfica de más de 10 quistes de 2 a 8 mm de diámetro ubicados en la periferia del
tejido ovárico que se encuentra aumentado de volumen o con un estroma central ecodenso
y (88), asociado a oligo-amenorrea, obesidad e hiperandrogenismo (acné,
hirsutismo)(89). Las pacientes portadoras de SOP obesas (Índice de Masa Corporal BMI
> 30 kg/m2) o incluso moderadamente obesas (BMI > 27 kg/m2), deben necesariamente
tratar de perder peso a base de dieta y ejercicio, para mejorar sus perfiles endocrinos,
responder adecuadamente a la estimulación ovárica indicada en estos casos y
sobrellevar un embarazo saludable. Sin embargo, en estas pacientes, su particular estado
metabólico hace que sea extremadamente difícil la pérdida de peso. Consideraciones
más detalladas del SOP se analizan en el capítulo correspondiente.
En las últimas dos décadas, múltiples investigadores han reconocido que el SOP e
hiperinsulinemia se encuentran íntimamente relacionados(90,91) con respecto a su
patogénesis, trastornos endocrinos y genética molecular.
La metformina inhibe la producción de glucosa hepática e incrementa la sensibilidad de
los tejidos periféricos hacia la insulina, consiguiendo consecuentemente disminuir la
secreción insulínica. Se ha demostrado que este fármaco desciende los niveles de
hiperandrogenismo y corrige las anormalidades en la secreción de gonadotropinas en
mujeres con SOP, logrando restaurar el ciclo menstrual y la fertilidad(92). Por supuesto
que mejores logros se obtienen si, además, se consigue una pérdida de peso. La
troglotazona, agente sensibilizador de insulina, también parece ocasionar una
significativa mejoría en las anomalías metabólicas y reproductivas en mujeres con
SOP(93), pero su utilización se ha restringido casi en su totalidad dada su
hepatotoxicidad, aunque ninguno de estos agentes ha sido evaluado en estudios de fase
III.
- Hormona del Crecimiento (GH). En los últimos años se ha evidenciado que la
administración de GH, en ciertos grupos de pacientes sometidas a HOC, optimiza la
respuesta ovárica. Se ha hipotetizado que su efecto beneficioso sería a través de una
interacción de la GH con los receptores ováricos de GH y/o por estimulación del gene
que expresa el factor de crecimiento insulínico en el ovario. De ser así, la GH ampliaría
la actividad gonadotrópica endógena y exógena a nivel del ovario. Los resultados
obtenidos en cuanto a una reducción significativa en la duración del tratamiento, mayor
número de ovocitos recuperados y mejoría en las tasas de fertilización por varios
autores, desgraciadamente no ha sido posible reproducirlos en otras investigaciones, y el
reto en el futuro será determinar su preciso mecanismo de acción a nivel ovárico así
como su dosificación ideal, con la esperanza de lograr beneficios en seleccionados
grupos de pacientes.
Posterior a la ovulación, la fase lútea en un ciclo natural se caracteriza por la formación
del cuerpo lúteo que secreta hormonas esteroides, incluyendo la progesterona. A medida
de que son luteinizadas por el pico de LH, las células de la granulosa y de la teca
modifican su función y es cuando el cuerpo lúteo comienza a funcionar. Al terminar su
actividad mitótica, las células de la granulosa luteinizadas inician la producción de
progesterona que es secretada por aproximadamente 10 días; estas células no responden
28
posteriormente al estímulo de la HCG del embarazo. Por su parte, las células
luteinizadas de la teca continúan respondiendo a los pulsos de LH, secretando estradiol
y progesterona(94). Luego de la fertilización e implantación, el blastocisto en desarrollo
secreta HCG cuya función es mantener la actividad del cuerpo lúteo y sus secreciones.
Serán las células luteinizadas de la teca las que respondan a la estimulación de la HCG y
las que fundamentalmente constituyen el cuerpo lúteo del embarazo y aseguran una
secreción adecuada de progesterona para permitir la implantación embrionaria y su
mantenimiento, hasta que se instaure completamente el proceso de esteroidogénesis
placentaria, hecho que se estima ocurre tempranamente entre la 8ª y 10ª semanas de
gestación.
Una normal función del cuerpo lúteo es esencial para el mantenimiento del embarazo
temprano, tal como ha sido demostrado en varios estudios(95) al remover el cuerpo lúteo
en embarazos tempranos ocasionando su completo aborto.
Es conocido que la disminución en la cantidad y duración de la secreción de
progesterona por el cuerpo lúteo o la falta de una respuesta adecuada del endometrio,
resultan por una fase lútea deficiente. Después de la introducción del uso de los
agonistas de GnRH se ha demostrado claramente que la fase lútea es defectuosa cuando
se utiliza este fármaco en los protocolos de HOC y que ésta debe ser suplementada.(96)
Hay dos formas de realizar la suplementación lútea: a) terapia de reemplazo con
progesterona exógena y, b) administración de HCG. La mayor utilidad o superioridad
de cada una de estas drogas ha sido objeto de múltiples análisis desde el inicio de las
TRA. Hay en la literatura varios estudios que comparan la HCG con la progesterona, y
así como hay estudios que prefieren la HCG sobre la progesterona, otros demuestran lo
contrario. En lo que si hay consenso, es que la utilización de la HCG está asociado con
un incrementado riesgo de desarrollar el síndrome de hiperestimulación ovárica, por lo
que la tendencia actual es abandonar este tipo de suplementación. Por otro lado, aparte
de las vías típicas de administración de progesterona (i.m. que ocasiona intenso dolor
local a nivel del sitio de la inyección por su carácter de solución oleosa, además de
reacciones alérgicas, y la oral), se han investigado otras formas de administración como:
nasal, subdérmica, sublingual, rectal y vaginal. Otro gran adelanto es la formulación
micronizada de la progesterona que ha mejorado mucho su farmacodinámica y
farmacocinética. Es así como en la actualidad, la administración vía vaginal de
progesterona micronizada se ha convertido en la vía preferida por la mayoría de
clínicas especializadas en TRA, ya que tiene la ventaja de evitar el primer mecanismo
metabólico de paso hepático que ocasiona la degradación de la progesterona en sus
metabolitos reducios 5 alfa y 5 beta y por ejercer una acción más directa a nivel
endometrial, en comparación con las vías intramuscular y oral, a pesar de alcanzar
menores concentraciones séricas.(97) Existe consenso en que la administración oral de
progesterona es menos efectiva que las vías i.m. o vaginal.
Aunque existe cierta controversia sobre el uso de la suplementación lútea en pacientes
que se someten a TRA sin el uso de agonistas de la GnRH, su utilización está
demostrada que es de gran utilidad cuando se utilizan protocolos de estimulación
ovárica con agonistas de GnRH. Con el uso de antagonistas también hay ciertas dudas,
pero los estudios clínicos hasta la fecha recomiendan la suplementación con
progesterona al utilizar estos protocolos.(98)
29
La administración de la progesterona para la suplementación lútea en pacientes
sometidas a la FIV o a la ICSI, puede comenzar el día de la aspiración de los óvulos, el
día posterior a la misma o el día de la transferencia embrionaria. Sin embargo, varios
estudios recomiendas comenzar la suplementación el día de la aspiración o el día
siguiente, ya que esto disminuye de forma importante la contractibilidad uterina el
momento de la transferencia embrionaria.
Existe una gran cantidad de datos relativos a diferentes aspectos de las TRA, pero pocos
informan sobre las situaciones negativas así como de las complicaciones de la
reproducción médicamente asistida. Los riesgos de la HOC incluyen los riesgos
generales descritos para la FIV. Se trata de un tratamiento clínico intenso que expone a
la paciente a un sustancial estrés emocional, ya que deben someterse a múltiples
inyecciones tanto para la administración de las drogas estimuladoras de la ovulación,
como para obtener muestras de sangre para repetidas determinaciones hormonales;
además deben realizarse frecuentes ultrasonidos transvaginales para el control de la
respuesta ovárica. Esto conlleva cierto grado de alteración en sus hábitos normales a
nivel social, familiar y laboral, al tener que asistir varias veces a la clínica durante el
período de tratamiento. A pesar de todo el sacrificio personal y económico que
soportan, la gran mayoría de parejas ven sus expectativas frustradas en cada ciclo de
tratamiento, dado que actualmente el éxito no supera el 30% de embarazo por ciclo, en
promedio.
Las principales complicaciones médicas se refieren a:
1. Formación de quistes ováricos. Usualmente aparecen en la fase inicial del
tratamiento con a-GnRH (99-100) y cuya incidencia oscila entre 14% y 29%, siendo más
frecuentes con los protocolos cortos que con el largo. Esto es sugestivo de que estos
quistes se forman a consecuencia del fenómeno “flare-up”, pero no aumentan de tamaño
durante el resto del tratamiento, ni al parecer influyen en los resultados de la FIV.
2. Síndrome de Hiperestimulación Ovárica (SHO). En vista de su importancia y en
ocasiones graves implicaciones, es considerado en un capítulo aparte.
3.- Embarazos Múltiples.- Se ha confirmado un creciente riesgo de complicaciones
obstétricas y neonatales en los embarazos resultantes de las TRA, no sólo en los
embarazos múltiples sino también en los únicos(101). Estos estudios han demostrado
altas tasas de prematuridad (13% en comparación con el 6% de la población general),
bajo peso al nacer (15% versus 10%) y mortalidad en estos bebés. Ciertas características
de las pacientes infértiles pueden influir en el resultado obstétrico; normalmente se trata
de mujeres con una edad media superior a la de aquellas con embarazos espontáneos y,
además, elevada incidencia de primiparidad.
Los embarazos triples o de mayor orden gestacional son raros que se produzcan de
manera espontánea. Las estimaciones tradicionales de la incidencia natural de
embarazos triples y cuádruples son 1:7.925 y 1:600.000 partos respectivamente(102), sin
embargo, el efecto de los esquemas de la HOC y los avances en las TRA han producido
un marcado incremento de embarazos multifetales. Los riesgos y complicaciones
30
maternas están bien documentados e incluyen: anemia, hiperemesis gravídica, preeclampsia,
diabetes gestacional, venas varicosas, edema de miembros inferiores,
tromboflebitis, aborto, polihidramnios, hemorragia anteparto, dolor y parto pretérmino,
retardo en crecimiento intrauterino, ruptura prematura de membranas, accidentes del
cordón, presentaciones y posiciones fetales anómalas, hemorragia post-parto, operación
cesárea, anormalidades fetales, óbitos fetales, etc, que incrementan la mortalidad fetal,
morbilidad materna, morbilidad y mortalidad perinatales, en comparación con los
embarazos únicos(103).
Los bebés de bajo peso al nacer (BPN< 2500g) tienen casi 40 veces más probabilidades
de morir en el período neonatal, en comparación con los bebés de peso normal(107).
Debido a esta situación y a las complicaciones descritas, algunas clínicas y sociedades
consideran la opción de la reducción fetal intrauterina, con todas las implicaciones de
orden moral, ético, religioso, legal y psicológico que ella implica. La prematuridad es
particularmente importante en embarazos con 3 o más fetos, y su manejo incluye
prolongado estadía en unidades de terapia intensiva neonatal que ocasiona elevadísimos
costos al estado, aseguradoras o a la propia pareja. Los niños sobrevivientes, además,
habitualmente requieren cuidados posteriores y de rehabilitación en la sociedad y
muchas familias padecen de alteraciones de tipo emocional, social, económico y de
estrés físico que esta situación les impone.
La prevención del embarazo múltiple se constituye, entonces, en un objetivo
fundamental en la práctica de la HOC y las TRA y se basan sobremanera en: aplicación
de protocolos de estimulación poco agresivos que conduzcan a ovulaciones oligo o
monofoliculares; cancelaciones de ciclos con riesgo de SHO; suspender la embriotransferencia
múltiple y criopreservar los embriones para futuras transferencias, etc.
4.- Embarazo Ectópico.- La utilización de fármacos estimulantes de la ovulación al
igual que la microcirugía tubárica reconstructiva han resultado, de modo independiente,
estar asociados a una incidencia mayor de embarazos ectópicos en las pacientes
infértiles, en comparación a la población general. Su incidencia con las TRA varía entre
4% a 11% siendo significativamente mayor que el 0.8% de la concepción natural(104).
Por supuesto que la presencia de patología tubárica no detectada en la aplicación de
ciertas TRA como la GIFT (Transferencia intratubárica de gametos) o la ZIFT
(Transferencia intratubárica de zigotos), constituye el factor de mayor riesgo para su
aparición.
La visualización ecográfica de un saco gestacional intrauterino, usualmente es
considerada como importante evidencia para sostener la exclusión de embarazo
ectópico en una gestación espontánea. Esto es debido a que el riesgo de coexistencia
con un embarazo ectópico es rara: entre 1:5.000 a 1:15.000 de embarazos naturales,
mientras que esta coexistencia es significativamente superior en las TRA, con tasas que
varían entre 1:83 a 1:200(105).
5.- Pérdida Gestacional.- Cifras de aborto entre el 20% a 30% se manejan en la
literatura(106) como resultantes de los tratamientos con TRA. Su verdadera etiología
permanece poco clara, pero se la ha relacionado con la relativa mayor edad de las
mujeres sometidas a estos tipos de tratamientos para lograr un embarazo. La edad
avanzada se asocia con una incidencia mayor de anomalías cromosómicas en el ovocito
y por ende, del embrión resultante. La existencia de una significativa pérdida
31
gestacional temprana, común ordinariamente en los embarazos múltiples, se refleja en
las tasas de aborto luego de las TRA. Por otro lado, mientras la exacta tasa de aborto en
la población general permanece desconocida, las altas tasas encontradas en las
concepciones médicamente asistidas se explican, en buena medida, por el minucioso
seguimiento a que son sometidas estas pacientes.
6.- Posible Asociación con Cáncer.- Varias publicaciones en la última década,
relacionadas a que ciertas drogas utilizadas en los tratamientos de infertilidad y en la
HOC serían capaces de causar cáncer en las mujeres que las han recibido(5,6,7,8,9), han
conducido a los investigadores a discutir tres hipótesis relacionadas a la etiología del
cáncer de ovario en dichas circunstancias: a) el efecto de la ovulación múltiple provoca
alteraciones en el epitelio ovárico que, en última instancia, conduce a una
transformación maligna; b) la estimulación ovárica persistente con gonadotropinas,
puede actuar por sí sola ó en combinación con los estrógenos y, c) las gonadotropinas y
esteroides sexuales inducen el metabolismo de carcinógenos químicos o xenobióticos en
el ovario; reacciones intermedias de estos componentes pueden causar destrucción de
las células foliculares e inducir su transformación maligna.
Desde su publicación en 1989 por parte de Fishel y Jackson, han aparecido varios
reportes adicionales, incluyendo el de 12 casos por parte de Willemsen y cols.(107) en
1993, que discuten a su vez tres posibilidades: a) presencia en el ovario de un tumor de
células de la granulosa, cuyas manifestaciones clínicas son aceleradas por la
estimulación hormonal; b) incrementada concentración de FSH que puede ser
oncogénica a nivel de células de la granulosa y, c) aparición coincidencial de un tumor
de células de la granulosa durante la estimulación ovárica.
Muchos estudios se han llevado a cabo hasta la fecha sin que puedan establecer una
relación causal entre cáncer de ovario y una superovulación, lo cual no ha disipado el
temor de esta probable asociación. Wittemore y cols.(108) puntualizaron en un estudio
colaborativo, que la actitud correcta que debe asumir el médico y la comunidad
científica, en los actuales momentos, es perseverar en las investigaciones para conocer
más acerca de esta dudosa asociación, antes que desacreditar la presente evidencia en
los campos de una fallida metodología investigativa. Por lo tanto, la idea que la
estimulación ovárica puede ocasionar cáncer está lejos de desilusionarnos y no debemos
concebirla como tal.
El cáncer es una enfermedad multifactorial compleja y sería ingenuo de nuestra parte
creer o ver una simple relación entre la infertilidad y su tratamiento, por un lado, y la
génesis de la malignidad, por el otro. Si en el futuro se prueba que los fármacos
estimuladores de la ovulación juegan un papel en el desarrollo de malignidad en la
mujer, seguramente será a través de un mecanismo de acción muy complejo, que
involucre varias vías intermedias así como moduladores, incluyendo factores genéticos
y ambientales.
7.- Riesgo de Menopausia Prematura.- Tal como se anota en el capítulo de Fisiología
de la Reproducción Humana, la mujer posee una reserva ovárica folicular no renovable,
que declina aceleradamente desde el nacimiento (1 a 2 millones de folículos
primordiales) hasta la pubertad (< 250.000), a la edad de 35 años (< 25.000) y al llegar a
la menopausia (< 1.000)(109). El ovario humano tiene la capacidad de mantener un
número y frecuencia constantes de ovulación, a pesar de la reducción continua de su
32
reserva folicular debido a la atresia, fenómeno que afecta tanto a los folículos que
crecen como a las que no lo hacen. La FSH puede jugar un papel importante en el
proceso de rescate a los ovocitos de la muerte. No obstante, más del 99.9% de ellos
degenerarán y morirán antes de finalizar su división mitótica.
Rotszjen y Asch(110), en su trabajo sobre los efectos del envejecimiento en las TRA,
reportaron una reducción estadísticamente significativa en el número y calidad de los
ovocitos recuperados en pacientes mayores de 36 años. Este y otros estudios más,
permiten suponer que si se considera que el número folículos ovulatorios que se
reclutan en un solo ciclo de HOC puede equivaler al producto de dos años de ciclos
ovulatorios espontáneos; es obvio, entonces, que estas tecnologías pueden tener un
impacto importante sobre la reserva ovárica. Podría ocurrir, por tanto, un efecto
potencialmente nocivo sobre la reserva folicular con la utilización repetitiva de
esquemas de estimulación ovárica y su consiguiente recuperación folicular múltiple.
Considerando la definición de SALUD emitida por la Organización Mundial de la Salud
(OMS), como un “estado de completo bienestar físico, mental y social”, podríamos
afirmar que la infertilidad no es una enfermedad, en oposición a criterios contrarios. De
hecho, en muchos casos de infertilidad no es posible evidenciar ningún tipo de
enfermedad o patología, pero la angustia y desesperación que aquejan a las parejas
imposibilitadas para concebir es una situación real, a tal punto que se le ha llegado a
considerar como un problema de salud pública.
En nuestra sociedad, las parejas infértiles se enfrentan no sólo a situaciones de tensión
emocional sino también, debido a la presión a que están sometidas, se traduce en un
estado de sufrimiento personal y alteración de su entorno familiar. El hecho que su
problema sea en muchas ocasiones socialmente inaceptable es un continuo recordatorio
de su situación, que conduce a la aparición de sentimientos de culpa, celos y frustración.
La falta de descendencia se asocia a problemas maritales, sexuales e, inclusive,
mentales en estas parejas. Tales manifestaciones deben ser consideradas muy en serio
en el manejo integral de la pareja infértil, tanto en su etapa inicial de estudio
diagnóstico, cuánto en la aplicación de las diversas alternativas terapéuticas capaces de
solucionar su incapacidad para lograr un embarazo.
Desde el nacimiento de Louise Brown en 1978 en Inglaterra, consecuencia de la fusión
extracorpórea de gametos, se ha conseguido un mayor entendimiento de la biología de
la reproducción humana y los tratamientos han alcanzado éxitos importantes, basados en
hechos científicos comprobados, y dejando a un lado cierto grado de empirismo e
inclusive supercherías. El advenimiento de la FIV ha dado lugar a un vertiginoso
desarrollo de tecnologías de reproducción médicamente asistida, permitiendo a las
parejas y a los médicos especialistas decidir entre una amplia gama de opciones
terapéuticas. De este modo, es importante establecer el procedimiento más adecuado,
inocuo y de mejor pronóstico, para aconsejar a las parejas infértiles a que se integren en
los programas diseñados por las clínicas, haciendo más fácil para ellas entender su
problemática, controlar sus emociones y sentirse satisfechas con sus decisiones.
33
Está bien establecido que, en la actualidad, el potencial de la concepción a través de las
TRA ha mejorado considerablemente; sin embargo, la amplia variedad de complejos
procedimientos y técnicas traen consigo la aparición de una creciente proporción de
problemas, complicaciones y/o riesgos para la paciente y el producto de la concepción.
Los adelantos científicos se han dado en todas las fases ó aspectos de la TRA:
estimulación ovárica con su riguroso seguimiento hormonal y ecográfico, recuperación
ovocitaria, medios de cultivo y condiciones ambientales de laboratorio, técnicas de
transferencias embrionaria bajo guía del ultrasonido, suplementación de la fase lútea,
criopreservación de gametos y embriones, programas de ovodonación, técnicas de
microinyección del espermatozoide, diagnóstico genético pre-implantacional, etc,
haciendo posible poner a disposición de las parejas infértiles estos avances
espectaculares que ha logrado la medicina reproductiva.
Una de estas fases de las TRA es la HOC, que permite obtener el desarrollo de un
mayor número de folículos aptos para la aspiración, una cantidad superior de ovocitos
maduros y, por ende, más embriones viables para la transferencia. Muchas drogas o
fármacos se han experimentado y posteriormente utilizado para conseguir este objetivo,
empezando por el ampliamente difundido uso del citrato de clomifeno, hasta las
modernas presentaciones de la FSH y la LH recombinantes, pasando por la
administración de las gonadotropinas urinarias obtenidas de la mujer menopaúsica en
sus diversas modalidades farmacológicas que han tratado, cada día, de lograr productos
con un mayor grado de pureza. Todas ellas poseen ciertas ventajas y desventajas
comparándolas entre sí, no están exentas de efectos adversos o reacciones de tipo
alérgico o doloroso en el sitio de la inyección y, en mayor o menor proporción, también
son responsables de la presencia de riesgos y complicaciones.
Las gonadotropinas humanas se han convertido en las últimas dos décadas en parte
integral del tratamiento de la infertilidad de tipo funcional y sus indicaciones han ido
gradualmente ampliándose a otros tipos de alteraciones de la fertilidad, para finalmente
utilizarlas para producir superovulación mediante la HOC en mujeres con ovulación
espontánea, en combinación con las técnicas de reproducción médicamente asistida. La
demanda ha sido de tal cuantía que ha comenzado a escasear su disponibilidad, y ha
obligado a la industria farmacéutica a intensificar las investigaciones tendientes a
conseguir nuevos productos o formulaciones, por técnicas de ingeniería genética,
similares a la FSH y LH naturales y que tratan de cubrir las necesidades de la creciente
demanda mundial.
El advenimiento de estos potentes y eficaces agentes para la superovulación y su
capacidad para prevenir el pico prematuro de LH, ha constituido una de las principales
razones para los actuales incrementos de las tasas de éxito en los tratamientos de
reproducción asistida. Se requiere disponer de más agentes y métodos sutiles para un
control más afinado de la estimulación ovárica, con objeto de disminuir la incidencia de
complicaciones, tales como el SHO y los posibles efectos deletéreos de los
medicamentos sobre la calidad ovocitaria y el subsecuente bienestar de estas pacientes.
La disponibilidad de productos recombinantes tanto de FSH como LH, permite una
mayor precisión en el control de los requerimientos de la dosis adecuada, así como vías
e intervalos de administración que reduzcan la tensión emocional y, probablemente, los
costos de estos procedimientos.
34
El desarrollo de potentes agonistas y antagonistas de GnRH ha sido lento y
problemático, hoy en día estos análogos forman parte integral de la HOC en las TRA,
ya que su principal beneficio es la supresión del pico prematuro de LH, disminuyendo la
tasa de cancelaciones de ciclos y la prevención del SHO, especialmente en ciertos
grupos seleccionados de pacientes infértiles. Su introducción ha supuesto cambios
fundamentales en los anteriores protocolos de estimulación ovárica y, por tanto, es
indispensable la adquisición de la necesaria experiencia para su manejo.
La obtención de un mayor número de embriones con los actuales regímenes de HOC
debe, necesariamente, asociarse al desarrollo y avances científicos en otras áreas de la
reproducción humana asistida, tales como los sistemas de criopreservación de
embriones y óvulos excedentes, la posibilidad de cultivo exitoso in vitro de ovocitos
inmaduros e incluso su criopreservación, el optimizar las condiciones ideales para la
implantación embrionaria y su sobrevida, así como maximizar los resultados de la
infertilidad masculina, entre otros.
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Tem alguma dúvida?
Estamos a sua disposição.
Glossário revisado da Terminologia das Técnicas de Reprodução Assistida (TRA), 2009. Comintê Internacional para Monitorização da Tecnologia Reprodutoiva Assistida (ICMART) e Organização Mundial de Saúde (OMS)