A endometriose é uma das mais intrigantes enfermidades que o ginecologista encontra na sua prática diária. Definida de forma simples como a presença fora da cavidade uterina de tecido semelhante ao endométrio no aspecto histológico e funcional, permanece um enigma mesmo já sendo descrita há mais de um século. Em 1869, a primeira descrição da doença foi apresentada por Rokitansky, a partir da observação em material de necrópsia. Posteriormente, ocorreram publicações esparsas na literatura mundial, menos de 20 até 1920. Destacam-se os relatos de Pfannenstiel de 1887 sobre sua localização em septo reto-vaginal, os de Russel sobre lesões ovarianas. Entretanto, somente o trabalho de Sampson (1921) despertou o interesse mundial para a endometriose. Sampson, nos seus informes determina a endometriose como sendo "a presença ectópica de tecido que possui estrutura histológica e funcional da mucosa uterina", além de lançar sua teoria sobre o fator causal. Durante as últimas décadas destacaram-se os estudos sobre as diferentes formas de endometriose, sua alta incidência e principalmente, a descrição das lesões não pigmentares (Jansen e Russel, 1986). A observação de implantes endometrióticos microscópicos em peritônio macroscopicamente normal (Murphy e cols., 1986) sugere que a real incidência de endometriose pode ser ainda maior que a estimada. A presença de células endometriais no fluido peritoneal é um fato extremamente freqüente (Badawy e cols, 1986; Bartosik e cols., 1986; Kruitwagen e cols., 1991). Entretanto, a explicação para a implantação do tecido endometrial em determinadas mulheres ainda é desconhecida. Recentemente, McLaren e cols. (1996) descreveram a presença de elevadas concentrações no fluido peritoneal do fator de crescimento vascular endotelial (FCVE) nas pacientes com endometriose versus o controle. Ao mesmo tempo, sugeriram que o FCVE seria crítico para o processo de implantação do tecido endometrial no peritônio. Atualmente, existe a hipótese Koninckx (1994) de que a endometriose superficial não é uma doença, mas um fenômeno habitual na pelvis da mulher, onde implantações ou metaplasias são estimuladas, inibidas ou eliminadas periodicamente. Entretanto, na falha de um possível sistema imunológico local de proteção, instala-se a doença endometriótica nas formas penetrantes dos septos reto-vaginais, adenomiose ou no ovário, com a formação de endometriomas. 

Incidência

A endometriose afeta mulheres no menacme, com maior incidência na 3ª década de vida. Na pós-menopausa é raro o seu achado, como também no período da infância ou adolescência, sendo relacionada nestes últimos a presença de malformações uterinas. Associa-se a endometriose com a raça e as condições sócio-econômicas das pacientes, afetando mais as mulheres brancas e de melhor nível social. Por outro lado, é interessante notar a propensão das nulíparas em apresentar esta enfermidade, fato que realça as seguintes teorias : 1. o intervalo de tempo, voluntário ou não, sem ocorrência de gestação teria influência no surgimento da endometriose; 2. a endometriose é um fator de infertilidade. A frequência de endometriose nas pacientes com infertilidade varia de 2% a 50%, de acordo com diferentes autores e a forma de estudo da população (Sangi-Haghpeykar e Poindexter, 1995). Quase todos os trabalhos publicados sobre a endometriose fornecem números estatísticos que devem ser entendidos de maneira crítica. Os dados de muitos destes estudos derivam de populações heterogêneas, sendo os padrões de classificação da endometriose quase sempre diferentes, tornando a comparação entre elas uma prática difícil. As questões sobre a incidência também dependem das técnicas mais comumente utilizadas na propedêutica desta patologia, em sua maioria cirúrgicas (laparoscopia ou laparotomia). A menos que um método confiável e não invasivo seja desenvolvido para o diagnóstico, os reais números da incidência da endometriose permanecerão sempre em dúvida.

Etiopatogenia

A gênese da endometriose não é completamente entendida, desconhecendo-se a origem exata do endométrio ectópico. Em geral, existem discussões desde os trabalhos de Sampson e novas teorias têm sido acrescidas. As principais são : 1. Regurgitação transtubária do material menstrual - A teoria original de Sampson sugere eliminação através das tubas de material endometrial viável, que teria capacidade de implantação e, conseqüentemente, de originar endometriose. Esta teoria é reforçada pelos seguintes achados : presença de sangue na cavidade peritoneal durante laparoscopias feitas no período menstrual, aumento na ocorrência de endometriose em pacientes com malformações atrésicas da genitália, hipotonia da junção útero-tubária e a evidência de que o tecido endometrial reflui para a cavidade abdominal com mais freqüência em mulheres com endometriose do que em controles normais. 2. Metaplasia celômica - Sugere que o endométrio ectópico se desenvolve em resposta a estímulos anormais de diferenciação do epitélio celômico, tecido do qual derivam a mucosa de quase todo o trato genital e o epitélio germinativo. 3. Disseminação linfática ou sangüínea - Tenta explicar a endometriose, principalmente aquela que acomete orgãos mais distantes, propondo uma possível disseminação de material endometrial por meio de vasos linfáticos ou sanguíneos. 4. Deficiência imunológica - Propõe que alterações no sistema imunitário possibilita o desenvolvimento de endometriose. Na literatura, descreve-se nas mulheres com endometriose, uma deficiência na imunidade celular, na habilidade de reconhecer o material endometrial e uma diminuição da citotoxicidade mediada por células T, para antígenos do tecido endometrial (Olive e cols., 1985; Oosterlynck e cols., 1992). Além disso, alguns pesquisadores sugerem que a regurgitação tubária e a alteração da imunidade seriam importantes fatores etiológicos da endometriose. 5. Herança genética - Alguns autores têm publicado sobre a tendência familiar da endometriose, sugerindo um modelo de transmissão poligênica. Todas as hipóteses acima permanecem somente no campo especulativo, com defensores e detratores de cada uma. É provável que a origem da endometriose seja também uma questão multifacetada para a qual uma explicação única não será suficiente.III

Classificação

Toda classificação tem por finalidade a uniformização nos padrões de linguagem sobre determinada patologia, o que torna possível agrupar casos, traçar esquemas terapêuticos e prognosticar. Houve, no decorrer desse século, uma gradativa modificação na classificação de endometriose, influenciada por vários fatores, principalmente a capacidade diagnóstica, sendo esta sempre um reflexo da tecnologia disponível em cada período. O sistema mais recente e que está sendo largamente utilizado é o da Sociedade Americana de Fertilidade (American Fertility Society, 1985) em sua versão revisada (R-RAFS). O princípio fundamental desta classificação é fornecer um método direto e universal para descrever a severidade da doença visualizada, utilizando um escore de pontos que indicará o estágio da doença e ajudará o médico na escolha da terapia mais apropriada para cada caso em particular. A observação de implantes endometriais microscópicos em peritônio macroscopicamente normal, dificulta a estimativa real da presença de endometriose por qualquer metodologia (Murphy e cols, 1986). Apesar da R-FSA ser o sistema mais usado na literatura atual, críticas a ela são feitas, principalmente quanto ao seu aspecto pouco prático.

Tratamento da endometriose

Manejo cirúrgico da endometriose

O manejo cirúrgico da endometriose envolve uma identificação visual e a ablação (ou excisão) do implante endometriótico. A endometriose varia amplamente na sua aparência visual correta. A aparência "típica" da endometriose é de uma lesão azul-escura ou negra, similar a uma vesícula com sangue. Com o advento da laparoscopia e do uso liberal de biópsias peritoneais em áreas com aparências anormais, tornou-se verdade o fato de que a maioria dos implantes endometriais não possue a chamada aparência "típica". Mais do que 20 diferentes tipos morfológicos de implantes endometriais têm sido descritos, incluindo lesões cicatriciais brancas e vesículas claras (Jansen e Russell, 1986). Uma correta observação das lesões levará a um correto estadiamento da doença bem como de uma melhor abordagem terapêutica. Balasch e cols. (1996) realizaram laparoscopia em pacientes divididas segundo os seguintes grupos : I - pacientes inférteis : 52 casos; II - pacientes com dor pélvica crônica : 18 casos; III - pacientes submetidas `a esterilização tubária : 30 casos. Nesses casos, uma biópsia sempre foi executada no peritônio do ligamento útero-sacro em área com visualização normal. A laparoscopia evidênciou endometriose pélvica no grupo I em 50% dos casos, no grupo II em 44% e no grupo III em 43%. No grupo I, a endometriose no estádio I esteve presente em 80% das pacientes, no grupo II em 87% e no grupo III em 100% dos casos. A endometriose foi detectada em área normal pela biópsia do útero-sacro no grupo I em 5.7% das pacientes, no grupo II em 11% e no grupo III em 10% dos casos. Em resumo, esse estudo evidênciou uma alta prevalência de endometriose (45% - 50% dos casos) em pacientes assintomáticas (férteis ou inférteis) e com dor pélvica crônica. A laparoscopia é útil, tanto no diagnóstico, como no tratamento cirúrgico da endometriose. A utilização da videolaparoscopia operatória no tratamento da endometriose oferece diversas vantagens sobre o tratamento através de laparotomia. Com o tratamento laparoscópio há uma diminuição na morbidade pós-operatória, um menor período de internação hospitalar com redução nos custos e a possibilidade do tratamento ser realizado no momento do diagnóstico. A abordagem videolaparoscópica reduz a formação de aderências quando comparada com a laparotomia (Nezhat e cols., 1990). No tratamento da endometriose um bom julgamento clínico na seleção entre laparoscopia ou laparotomia é importante para maximizar a freqüência do alívio da dor e/ou da subseqüente gravidez. O tratamento cirúrgico da endometriose envolve tanto a excisão (ou ablação) de implantes endometrióticos em pacientes com anatomia pélvica normal, bem como a excisão de implantes endometrióticos e correções das distorsões anatômicas acarretadas pela patologia. O tratamento da endometriose superficial é realizado com o uso de eletrocautério, endocoagulação ou laser. Todos os métodos atualmente utilizados podem remover os implantes endometrióticos. Variações nas taxas de sucesso relatadas na literatura estão provavelmente mais relacionadas com a acuracidade na identificação da endometriose, habilidade do cirurgião e no método estatístico empregado, do que com o tipo de modalidade utilizada para tratar a endometriose superficial. As distorções anatômicas causadas pela endometriose podem também ser tratadas por vídeolaparoscopia através de novos equipamentos cirúrgicos. Os procedimentos que requerem a exposição de campo cirúrgico providenciada pela laparotomia incluem a ressecção vesical, neurectomia pré-sacral e ablação ou excisão de implantes endometriais que não podem ser isolados com segurança das estruturas vitais. O papel da laparoscopia e laparotomia no tratamento de grandes endometriomas e na reconstrução tubária são campos atualmente sujeitos a discussões. A ablação de endometriose peritoneal, adesiólises, ooforectomia, salpingectomia e cistectomia de ovário freqüentemente podem ser efetuadas por videolaparoscopia. Na laparotomia, as lesões endometrióticas são comumente eletrocoaguladas ou excisadas, mas alguns cirurgiões preferem usar o laser de mão. Todas estas modalidades de tratamento trabalham através da geração de calor. Durante a coagulação, o calor desnatura as proteínas incluindo enzimas e DNA. A vaporização ocorre quando a temperatura excede a 100ºC, o qual resulta em conversão de água em vapor com um aumento no volume de 1670 vezes. Este dramático aumento resulta em energia mecânica que leva a separação e destruição de tecidos. A ablação seletiva das lesões endometrióticas com preservação dos tecidos saudáveis é o objetivo primário no tratamento da endometriose superficial. As cirurgias tidas como definitivas, apologia do tratamento da endometriose no passado, têm atualmente sua execussão limitada. Baseia-se na exérese dos ovários (como forma de cessar definitivamente o estímulo hormonal), na ressecção dos implantes endometrióticos e na histerectomia. Encontraria aplicação em casos onde a doença provocou uma maior destruição e deformação anatômica, como na situação de grandes endometriomas ou outras massas anexiais, envolvimento de outros orgãos como a bexiga, ureter ou intestino. Uma outra indicação, seria em casos de dor incapacitante e intratável com outros esquemas terapêuticos.

Endometrioma

Habitualmente, o diagnóstico do cisto ovariano endometrial é realizado pela visualização e aspiração. Entretanto, a presença de conteúdo chocolate também pode ser encontrada em outras patologias como o cisto de corpo lúteo e até em alguns cistos neoplásicos. Geralmente, a biópsia do endometrioma deve ser sempre executada, apesar de freqüentemente o exame do material revelar apenas tecido fibroso (Fayes e cols., 1991). A localização endoscópica do implante endometrial intracístico poderá ser efetuada através de um histeroscópio de Hamou, tal cuidado faz com que ocorra a descoberta de tecido endometrial em 82% das vezes, contra 42% quando a biópsia é realizada sem controle. As lesões vermelhas foram altamente sugestivas para a presença de implante mucoso (Brosens e cols., 1994). A aspiração transvaginal guiada pela ultra-sonografia é outro tipo de abordagem que pode ser utilizada na terapia dos endometriomas de ovário.É uma técnica segura, de fácil realização, sendo importante no manuseio de endometriomas recorrentes, pois conserva o tecido ovariano sadio. Contudo, existem poucos trabalhos comparando a ressecção do endometrioma versus sua simples aspiração. Donnez e cols. (1994) avaliaram o papel da terapia com análogos de GnRH (GnRH-a) e/ou drenagem dos endometriomas. Um total de 80 pacientes inférteis foram submetidas a uma drenagem laparoscópica de endometriomas. Em seguida, no grupo I (n=40) as pacientes não realizaram qualquer tratamento. No grupo II (n=40) as pacientes receberam GnRH-a pelo período de 12 semanas. Uma nova laparoscopia foi executada após 12 semanas. No grupo I, observou-se uma rápida recorrência do cisto endometrial, o escore e o tamanho dos cistos foram similares aos observados antes da primeira laparoscopia. No grupo II, verificou-se uma significativa diminuição no escore e no diâmetro do cisto observado. A drenagem simples foi ineficiente, porém a drenagem seguida de GnRH provocou redução do tamanho dos cistos e da atividade glandular mitótica em 40% dos casos. Por outro lado, Zanetta e cols. (1995) executaram um total de 209 aspiração de endometrioma, o exame ultra-sonográfico de controle após 2 meses mostrou persistência do cisto em quase todos os casos (apenas em 4 casos houve desaparecimento do cisto). Donnez e cols. (1996) trataram um total de 814 pacientes com endometriomas maiores que 3 cm, através de GnRH-a, e vaporização das paredes internas, relatando uma taxa de recidiva de 8%.

Manuseio clínico da endometriose

O endométrio normal e os implantes endometriais apresentam três classes de receptores hormonais esteróides : receptores estrogênicos, progesterônicos e androgênicos. Assim sendo, pode ocorrer uma série de possíveis resposta ao endométrio, destacando-se : 1. estados hipoestrogênicos que resultam em atrofia; 2. estados hiperandrogênicos que também produzem atrofia; 3. doses farmacológicas de progestagênios que levam a atrofia endometrial em meio hipoestrogênico (Saltiel e Garabedian-Ruffalo, 1991). Os padrões de resposta aos estímulos hormonais descritos formam as bases para o tratamento clínico da endometriose (Oliveira e cols., 1991a)

Indução de uma pseudogravidez

Em 1958, Kistner estabeleceu o primeiro regime de pseudogravidez para o tratamento da endometriose. A terapia hormonal elimina as repetidas variações cíclicas de estrógenos e progesterona ovariana, que estimulam o periódico crescimento e desintegração do endométrio ectópico. O uso das combinações anticoncepcionais orais de alta dosagem foram efetivas na melhora da dismenorréia e da algia pélvica, entretanto, os efeitos colaterais freqüentemente levavam `a descontinuação da terapia. Entre estes efeitos colaterais, foram relatados a "distensão" abdominal e mastalgia em cerca de 100% das usuárias. Logo foi descoberto que as pílulas combinadas e de baixa dosagem, eram igualmente eficazes e estavam associadas com uma menor freqüência de efeitos colaterais. Qualquer combinação que contenha etinil-estradiol entre 30 a 35 g pode ser utilizada. O tratamento é iniciado com um comprimido diário, aumentando-se a dose para dois comprimidos diariamente, no caso de sangramento de escape. O objetivo desta terapia é a amenorréia, sendo que a terapia deverá ser mantida por 6 a 9 meses. Na fisiopatologia desta terapia, observa-se uma decidualização, necrobiose e reabsorção do tecido endometriótico. A utilização de progestagênios de forma contínua também pode ser empregada com menor incidência de efeitos colaterais do que a associação estrógeno-progesterona. O acetato de medroxi-progesterona dado oralmente na dose de 20 a 100mg/dia ou intramuscular na apresentação de depósito (100mg cada 15 dias) é freqüentemente utilizado. Recentemente, a gestrinona, um derivado sintético da 19-nortestosterona tem sido usado para o tratamento da endometriose com resultados favoráveis. Por outro lado, mostraram-se efetivas dosagens variando de 1.25mg duas vezes por semana a 2.5 mg três vezes por semana. Os efeitos colaterais de todos os regimes que levam a uma pseudogravidez são freqüentemente problemáticos e incluem a retenção de água, ganho de peso, pele oleosa e menos freqüentemente hirsutismo. Em cerca de 40% das pacientes podem ocorrer náuseas, mas usualmente melhoram em poucos dias. O sangramento vaginal de escape foi relatado em 25% das pacientes que usam terapia com progestágenos, sendo uma correção indicada a adição de etinil-estradiol na dose de 20-30 g/dia. O objetivo do regime de pseudogravidez é induzir um endométrio adinâmico sem mudanças cíclicas e sangramento. Entretanto, estes agentes podem estimular um crescimento endometrial, ocorrendo um aumento da dor, nas primeiras 2 ou 3 semanas de tratamento. Esta forma de terapia hormonal é mais barata do que outras formas de tratamento clínico, mas as complicações do uso contínuo de contraceptivos orais combinados (tromboembolismo, etc) devem ser consideradas antes da seleção desta terapia para o tratamento da endometriose. O uso de agentes progestacionais isoladamente reduz os riscos do tromboembolismo. Entretanto, o efeito destes na supressão da função hipotalâmica e ovariana são menos eficazes do que na terapia associada. O uso do acetato de medroxiprogesterona pode ser útil em mulheres mais idosas não interessadas em engravidar e naquelas que a cirurgia está contraindicada. Entretanto, devido a amenorréia prolongada que pode ocorrer após o tratamento, ela não é recomendada em mulheres que desejam engravidar.

Indução de uma pseudomenopausa com hiperandrogenismo

A pseudomenopausa com hiperandrogenismo é obtida através do danazol que é um derivado da 17-etiniltestosterona. A farmacologia do danazol é melhor compreendida pelo exame de sua interação com duas classes de proteínas : receptores de hormônios esteróides e enzimas da esteroidogênese. Os hormônios esteróides produzem seus efeitos biológicos pela ligação com receptores intranucleares. Esta interação do esteróide com o receptor pode resultar em estimulação (ação agonista) ou inibição (ação antagonista) do efeito biológico ou produzir uma resposta mista. O danazol liga-se aos receptores androgênicos. além disso é um agonista androgênico. Isto não é de se surpreender já que ele é um derivado da testosterona. Por outro lado, o danazol também liga-se a receptores de progesterona, produzindo um efeito misto, agonista e antagonista. Todavia, não possui efeitos estrogênicos, já que não se liga aos receptores específicos de estrógenos. O danazol também liga-se às proteínas transportadoras dos hormônios sexuais (SHBG), resultando num marcado aumento da testosterona livre. O efeito androgênico pode ser então atribuído tanto pelas suas propriedades inerentes, como pela habilidade de aumentar a testosterona livre.

O danazol inibe múltiplas enzimas da esteroidogênese, incluindo a 17-alfa hidroxilase, 17-20 desmolase e a 3 beta-hidroxidesidrogenase. Nas mulheres, estes efeitos inibem a produção ovariana de estrógenos. Em resumo, o danazol é eficaz no tratamento da endometriose por produzir um efeito androgênico, o qual resulta na atrofia dos implantes endometrióticos.

O danazol pode participar do tratamento da endometriose com outras ações : inibição do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) por ação direta na hipófise ou por um efeito na resposta imunológica pela supressão de autoanticorpos.

O tratamento deve se iniciar no primeiro dia de um fluxo menstrual normal. Se o tratamento inicia-se posteriormente, a supressão ovariana pode ser incompleta, resultando em sangramento anormal ou escape da ovulação, com a possibilidade de gravidez e efeitos teratogênicos sobre o concepto.

O danazol na dosagem de 200 mg/dia produz melhora da sintomatologia na maioria das pacientes com endometriose. Contudo, doses de 400 mg/dia são requeridas para se induzir a amenorréia. A parada das menstruações e a concentração plasmática do estradiol são bons parâmetros para se monitorizar o tratamento (Barbieri, 1982).

Os efeitos colaterais principais encontrados com a terapia com o danazol são o ganho de peso, edema, diminuição do tamanho das mamas, acne, pele oleosa, hirsutismo, alteração no timbre da voz, cefaléia, ondas de calor, mudanças no libido e caimbras. Geralmente, 75% das pacientes apresentarão um, ou mais efeitos colaterais, com o uso do danazol.

O danazol é metabolizado pela via hepática, tendo sido relatado que poderia provocar um aumento das transaminases, sendo sua administração contra-indicada em pacientes com disfunção hepática.

Indução de pseudomenopausa com hipoestrogenismo

A indução de pseudomenopausa com hipoestrogenismo é obtida com a utilização de análogos do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH-a). O GnRH é um decapeptídeo hipotalâmico que controla a secreção hipofisária do hormônio luteinizante (LH) e do hormônio folículo estimulante (FSH). Na fase folicular do ciclo menstrual, o GnRH é secretado pelo hipotálamo de maneira pulsátil na freqüência de 1 pulso por hora. A resposta hipofisária do GnRH depende em grande parte da frequência dos pulsos. Este hormônio possui uma meia-vida curta devido a rápida degradação do decapeptídeo pelas endopeptidases. Através de alterações químicas dos aminoácidos nas posições 6 e 10, derivados sintéticos do GnRH podem ser produzidos, com duas interessantes propriedades : alta afinidade aos receptores hipofisários de GnRH, e uma meia-vida longa devido a sua resistência ao processo de degradação pelas peptidases. Inicialmente, muitos investigadores acreditavam que os derivados sintéticos do GnRH poderiam ser superagonistas e potentes estimuladores da fertilidade. Entretanto, os GnRH-a provaram ser um potente inibidor da função gonadal. Numa primeira fase, sua administração causa um transitório aumento na produção de LH e FSH pela hipófise (flare-up), seguido de um dramático e sustentado decréscimo na produção do LH e FSH. O decréscimo nos níveis de LH e FSH resulta numa parada da atividade gonadal, e as concentrações circulantes de estradiol decrescem para níveis iguais aos observados na menopausa. Em nível molecular, diversos GnRH-a (leuprolide, nafarelin, buserelin, goserelin, triptorelin) estão disponíveis para o uso clínico. Não há evidências de que algum GnRH-a seja superior aos outros. Estes agentes podem ser administrados por injeções intramuscular de depósito mensal, ou em doses diárias, pela via subcutânea ou "spray" nasal. O efeito farmacológico dos GnRH-a na terapia da endometriose baseia-se no declínio dos níveis de estradiol acarretando uma atrofia dos implantes endometrióticos. Grande parte dos efeitos colaterais desta medicação é decorrente deste hipoestrogenismo : ondas de calor, perda óssea, atrofia dos tecidos genitais e diminuição da libido. Durante seis meses de terapia, a perda óssea é em torno de 1%. Entretanto, exceto em condições especiais, o uso de agonistas por um período superior a um ano deve ser evitado. Atualmente, alguns grupos procuram adicionar progestágenos (acetato de medroxiprogesterona : 10 a 20 mg por dia, ou norethindrone 0.35 a 3.5 mg por dia) durante o tratamento com GnRH-a com a finalidade de diminuir os efeitos colaterais provenientes do hipoestrogenismo, e diminuir o processo de perda óssea (Lemay e cols., 1994). Em 1996, Mäkäräinen e cols. trataram com GnRH-a (goserelin) 38 pacientes com diagnóstico comprovado de endometriose por laparoscopia. O estudo foi duplo-cego e randomizado, administrando-se acetato de medroxiprogesterona (100 mg por dia) para 19 pacientes e placebo para as restantes. Os efeitos hipoestrogênicos e de reabsorção óssea derivados do uso de GnRH-a foram reduzidos pelo emprego da medroxiprogesterona. Da mesma forma, Lindsay e cols. (1996) empregaram a tibolona na dose de 2.5 mg associado com GnRH-a no tratamento da endometriose. Os sintomas vasomotores e a redução da perda óssea foram reduzidos com essa estratégia

Terapia hormonal da endometriose e perda óssea

Dochi e cols. (1994) realizaram um estudo com grupo-controle, com a finalidade de esclarecer a hipótese de que as pacientes com endometriose poderiam apresentar uma densidade óssea baixa (Comite e cols., 1989), e conseqüentemente, serem de risco para desenvolver osteoporose na menopausa. Os dados obtidos mostraram que a densidade óssea da coluna lombar (L2-L4), do femur proximal, e corporal total não foi diferente do grupo-controle. Os resultados não confirmam a hipótese de que as mulheres com endometriose possuem densidade óssea baixa.

Etiopatogenia da infertilidade pela endometriose

Não é difícil concluir que nos casos mais graves, em que observam-se importantes alterações da anatomia pélvica, exista uma clara associação da endometriose com infertilidade. Nestes casos, a fibrose, aderências, grandes destruições ovarianas nos dão uma explicação com base mecânica. Os graus mais leves da endometriose (R-AFS : escores 15) também poderiam estar relacionados com infertilidade, principalmente quando não se encontra outro fator causal. Vários autores sugerem esta relação, baseando-se no fato de ser a endometriose relativamente freqüente em mulheres inférteis (20%-40%). A exata explicação da associação se realmente existe, permanece ainda desconhecida, não podendo ser entendida no ambiente puramente físico. A seguir estão listadas algumas das tentativas de explicar a relação entre infertilidade e endometriose, principalmente nos estágios mínimo e leve (Mahmood e Templeton, 1990).

Alterações da função ovariana

a. Anormalidades da fase folicular - existem relatos sobre alterações na primeira fase do ciclo menstrual em mulheres com endometriose : diminuição urinária de estriol e pico de LH anormal.b. Síndrome de luteinização do folículo não roto (LUF) - A análise ultra-sonográfica detectou LUF nas pacientes com diagnóstico de endometriose entre 4 a 34% dos casos. A síndrome do folículo não roto e luteinizado, foi proposta como um fator facilitador para o desenvolvimento da endometriose (Koninckx e cols., 1980), uma vez que a concentração de progesterona no fluido peritoneal era muito inferior a obtida nas mulhertes ovulatórias. Acredita-se que a presença de concentrações altas de progesterona no fluido normal poderia dificultar a implantação, a sobrevida e a proliferação das células endometriais regurgitadas da cavidade uterina.c. Fase lútea deficiente - A deficiência do corpo lúteo poderia ser um dos mecanismos pelo qual a endometriose leva à infertilidade. A incidência dessa associação seria ao redor de 44%. Recentemente, vários estudos reafirmam esta correlação, utilizando-se um ou mais dos critérios diagnósticos para a deficiência de fase lútea : curva de temperatura basal, duração da fase lútea, dosagens de progesterona e biópsia de endométrio. Entretanto, outros trabalhos observaram produção normal de progesterona pela corpo lúteo. Dessa forma, questiona-se a deficiência de corpo lúteo como um caminho importante pelo qual a endometriose induz a infertilidade.d. Anovulação - em média 10% das mulheres com infertilidade e endometriose possuem ciclos anovulatórios. A exata explicação para essa associação permanece desconhecida, mas as prostaglandinas e outras substâncias do tecido endometrial, têm efeito sobre a função ovariana e poderiam causar anovulação.

Hiperprolactinemia

A hiperprolactinemia foi associada com formas mais brandas de endometriose. Entretanto, este fato nem sempre é confirmado

Ambiente peritoneal :

a. O conteúdo de prostaglandinas no líquido peritoneal poderia intervir com a ovulação, alterar a mobilidade tubária agindo na musculatura lisa e prejudicando o transporte de gametas e mesmo de embriões, ou até mesmo alterar a função do corpo lúteo. Esta elevação também acarretaria efeito nocivo sobre o embrião em seus estágios iniciais.b. Atividade dos macrófagos - Alguns estudos mostraram elevação do conteúdo total de macrófagos no líquido peritoneal em pacientes com endometriose. Este aumento do número de macrófagos no líquido peritoneal estaria relacionado com um aumento na fagocitose dos espermatozóides, prejudicando a sobrevida, a motilidade, e o transporte dos espermatozóides, além de alterar a captação dos oócitos pelas fímbrias, a fertilização e a sobrevivência de embriões em estágios finais (Soldat e cols., 1989).

Fenômeno auto imune :

Os trabalhos que procuram evidenciar o componente auto-imunitário da endometriose especula a possibilidade deste mecanismo também atuar sobre o processo de fertilização e implantação. Porém, este ponto permanece no campo teórico.

Tratamento da infertilidade em pacientes com endometriose

pelas técnicas de reprodução assistida

Atualmente, acredita-se que a endometriose nos estágios mínimo e leve, não é causa de infertilidade, já que sua erradicação deveria elevar a freqüência de gravidez para níveis normais. Entretanto, os dados da literatura não comprovaram esta hipótese, pois os diversos tipos de tratamento da endometriose não modificaram significativamente a freqüência de gestação em relação ao controle. Koninckx (1994) acredita que não se deve considerar a endometriose mínima ou leve como uma doença. Habitualmente, ocorrem divergências quanto a indicação das técnicas de reprodução assistida, na situação em que a presença de endometriose não esteja causando distorções nas trompas. Nesse caso, alguns preferem a estimulação ovariana seguida de inseminação artificial com o esperma do marido (Kim e cols., 1996). Para outros, a técnica de transferência intratubária de gametas seria a melhor alternativa terapêutica, particularmente nas pacientes com estádios mais leves de endometriose. Em geral, nas pacientes com endometriose mínima e leve, os resultados com o emprego da técnica de FIV são semelhantes aos observados nas pacientes sem endometriose (Chillik e cols., 1985; Matson e Yovich, 1986). Naquelas pacientes com endometriose moderada e severa a aplicação da técnica de FIV pode apresentar resultados ruins (Chillik e cols., 1985; Matson e Yovich, 1986). Por outro lado, segundo alguns autores os resultados com FIV são semelhantes nos diferentes estágios de evolução da doença (Inoue e cols., 1992; Curtis e cols., 1993). Da mesma forma, Geber e cols. (1995) não observaram diferenças na frequência de gestação e aborto após FIV entre as pacientes com endometriose em seus diferentes estádios. Além disso, a incidência de aborto foi de apenas 3.9% na população estudada. Olivennes e cols. (1995) não observaram qualquer diferença quanto ao prognóstico de gestação por FIV entre as pacientes em diferentes estádios da endometriose, e aquelas controle, com lesões tubárias de causa mecânica. Entretanto, Simon e cols (1994) relataram que em todos os estádios da endometriose, a aplicação da técnica de FIV apresentou performance inferior (redução significativa das taxas de gestação e implantação) quando comparada com os casos de infertilidade tubária de outra causa. Da mesma forma, quando analisaram os dados do programa de doação de oócitos, verificaram que as pacientes que receberam óvulos de doadoras com endometriose ovariana mostraram uma taxa baixa de implantação embrionária quando comparadas com controles sem patologia ovariana. Wardle e cols (1986) referiram que um bloqueio prévio com danazol ou gestrinona (6 a 9 meses) provocaria com a aplicação subseqüente da técnica de FIV, um aumento da taxa de fertilização e implantação embrionária. Os resultados do tratamento da endometriose com o emprego da técnica de FIV no Centro de Reprodução Humana da Fundação da Maternidade Sinhá Junqueira são semelhantes aos obtidos em outras séries onde a indicação de FIV não tenha sido endometriose (Tabela 11.1).

Tabela 11.1 - Resultados do tratamento de pacientes

com endometriose pela técnica de fertilização "in vitro"

Número de ciclos 70 

Idade 31.6+/-3.8

Duração da infertilidade 5.8+/-3.6

Número de oócitos colhidos 5.8+/-3.1

Taxa de fertilização 63+/-35%

Número médio de embriões transferidos 2.6+/-1.7 

Falha total na fertilização 12%

Taxa de gestação por punção 26%

Taxa de aborto 28% 

Taxa de implantação 12%

Referências bibliográficas:

American Fertility Society. Revised American Fertility Society Classification of Endometriosis : 1985. Fertil. Steril., 43 : 351-352, 1985. Badawy S.Z.A., Cuenza V., Marshall L., Munchback R., Rinas A.C., Cobles D.A. - Cellular components in peritoneal fluid in infertile patients with and without endometriosis. Fertil. Steril., 42 : 704-708, 1986. Balasch J., Creus M., Fábregues F., Carmona F., Ordi J., Martinez-Román S., Vanrell J.A. - Visible and non-visible endometriosis at laparoscopy in fertile and infertile women and in patients with chronic pelvic pain : a prospective study. Hum. Reprod., 11 : 387-391, 1996. Barbieri R.L., Evans S., Kistner R.W. - Danazol in the treatment of endometrioses : analysis of 100 cases with a 4 year follow up. Fertil. Steril., 37 : 737-746, 1982. Barbieri R.L. - Hormonal treatment of endometriosis. Drugs., 39 : 502- 510, 1990. Bartosik D., Jacobs S.L., Kelly L.J. - Endometrial tissue in peritoneal fluid. Fertil. Steril., 46 : 796-800, 1986. Brosens I.A., Puttemans P.J., Deprest J. - The endoscopic localization of endometrial implants in the ovarian chocolate cyst. Fertil. Steril., 61 : 1034-1038, 1994. Chillik C.F., Acosta A.A., Garcia J.E., Perera S., Uem J.F.H., Rosenwaks Z., Jones H.W. - The role of in vitro fertilization in infertile patients with endometriosis. Fertil. Steril., 44 : 56-61, 1985. Comite F., Delman M., Hutchinson-Williams K., DeCherney A.H., Jensen P. - Reduced bone mass in reproductive-aged women with endometriosis. J. Clin. Endocrinol. Metab., 69 : 837-842, 1989. Curtis P., Jackson A., Bernard A., Shaw R.W. - Pretreatment with gonadotrophin releasing hormone (GnRH) analogue prior to in vitro fertilization for patients with endometriosis. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol., 52 : 211-216, 1993. Dochi T., Lees B., Sidhu M., Stevenson J.C. - Bone density and endometriosis. Fertil. Steril., 61 : 175-177, 1994. Donnez J., Nisolle M., Gillerot S., Anaf V., Clerckx-Braun F., Casanas-Roux F. - Ovarian endometrial cysts : the role of gonadotropin-releasing hormone agonist and/or drainage. Fertil. Steril. 62 : 63-66, 1994. Donnez J., Nisolle M., Gillet N., Smets M., Bassil S.A., Casanas-Roux F. - Large ovarian endometriomas. Hum. Reprod., 11 : 641-646, 1996. Fayes J.A., Vogel M.F. - Comparison of different treatment methods of endometriomas by laparoscopy. Obstet. Gynecol., 78 : 660-665, 1991. Geber S., Paraschos T., Atkinson G., Margar R., Winston R.M.L. - Results of IVF in patients with endometriosis : the severity of the disease does not affect outcome, or the incidence of miscarriage. Hum. Reprod., 10 : 1507-1511, 1995. Inoue M., Kobayashi Y., Honda I., Awaji H., Fujii A. - The impact of endometriosis on the reproductive outcome of infertile patients. Am. J. Obstet. Gynecol., 167 : 278-282, 1992. Jansen R.P.S., Russel P. - Nonpigmented endometriosis : clinical, laparoscopic and pathologic definition. Am. J. Obstet. Gynecol., 155 : 1154-1159, 1986. Kim C.H., Cho Y.K., Mok J.E. - Simplified ultralong protocol of gonadotrophin-releasing hormone agonist for ovulation induction with intrauterine insemination in patients with endometriosis. Hum. Reprod., 11 : 398-402, 1996. Kistner R.W. - The use of newer progestins in the treatment of endometriosis. Am. J. Obstet. Gynecol., 75 : 264-278, 1958. Koninckx P.R., De Moor P., Brosens I.A. - Diagnosis of the luteinized unruptured follicle syndrome by steroid hormone assays on peritoneal fluid. Br. J. Obstet. Gynaecol., 87 : 929-934, 1980. Koninckx P.R. - Is mild endometriosis a disease ?. Hum. Reprod., 9 : 2202-2205, 1994. Kruitwagen R.F.P.M., Poels L.G., Willemsen W.N.P., De Ronde I.J.Y., Jap P.H.K., Rolland R. - Endometrial epithelial cells in peritoneal fluid during the early follicular phase. Fertil. Steril., 55 : 297-303, 1991. Lemay A., Surrey E.S., Friedman A.J. - Extending the use of gonadotropin-releasing hormone agonists : the emerging role of steroidal and nonsteroidal agents. Fertil. Steril., 61 : 21-34, 1994. Lindsay P.C., Shaw R.W., Bennink H. J. C., Kicovic P. - The effect of add-back treatment with tibolone (Livial) on patients treated with the gonadotropin-releasing hormone agonist triptorelin (Decapeptyl). Fertil. Steril., 65 : 342-348, 1996. Mahmood T.A., Templeton A. - Pathophysiology of mild endometriosis : review of literature. Hum. Reprod., 5 : 765-784, 1990. Mäkäräinen L., Rönnberg L., Kauppila A. - Medroxyprogesterone acetate supplementation diminishes the hypoestrogenic side effects of gonadotropin-releasing hormone agonist without changing its efficacy in endometriosis. Fertil. Steril., 65 : 29-34, 1996. Matson P.L., Yovich J.L. - The treatment of infertillity associated with endometriosis by in vitro fertilization. Fertil. Steril., 46 : 432-434, 1986. McLaren J., Prentice A., Charnock-Jones D.S., Smith S.K. - Vascular endothelial growth factor (VEGF) concentrations are elevated in peritoneal fluid of women with endometriosis. Hum. Reprod., 11 : 220-223, 1996. Murphy A.A., Green W.R., Bobbie E., de la Cruz Z.C., Rock J.A. - Unsuspected endometriosis documented by scanning electron microscopy in visually normal peritoneum. Fertil. Steril., 46 : 522- 524, 1986. Nezhat C., Nezhat F., Metzger D.A., Luciano A.A. - Adhesion reformation after reproductive surgery by videolaseroscopy. Fertil. Steril., 53 : 1008 -1011, 1990. Olive D.L., Weinberg J.B., Haney A.F. - Peritoneal macrophages and infertility : the association between cell number and pelvic pathology. Fertil. Steril., 44 : 772-777, 1985. Oliveira J.B.A., Baruffi R.L.R., Franco Jr. J.G. - Endometriose : incidência, classificação, etiopatogenia, aspectos imunológicos, endometriose e esterilidade (1 parte) - Femina., 19 : 628-634, 1991a. Oliveira J.B.A., Baruffi R.L.R., Franco Jr. J.G. - Endometriose : quadro clínico e métodos diagnósticos, tratamento (2 parte) - Femina., 19 : 655-661, 1991b. Olivennes F., Feldberg D., Liu H.C., Cohen J., Moy F., Rosenwaks Z. - Endometriosis : a stage by stage analysis-the role of in vitro fertilization. Fertil. Steril., 64 : 392-398, 1995. Oosterlynck D.J., Meuleman C., Waer M., Vandeputte M., Koninckx P.R. - The natural killer activity of peritoneal fluid lymphocytes is decreased in women with endometriosis. Fertil. Steril., 58 : 290-295, 1992. Saltiel E., Garabedian-Ruffalo S.M. - Pharmacologic management of endometriosis. Clinical Pharmacy., 10 : 518-530, 1991. Sangi-Haghpeykar H., Poindexter A.N. - Epidemiology of endometriosis among parous women. Obstet. Gynecol. 85 : 983-992, 1995. Sampson J.A. - Perforating hemorrhagic (chocolate) cysts of the ovary. Their importance and especially their relation to pelvic adenomas of the endometrial type ('adenoma of the uterus, rectovaginal septum, sigmoid, etc.). Arch. Surg., 3 : 245-323, 1921. Simón C., Gutiérrez A., Vidal A., de los Santos M.J., Tarín J.J., Remohí J., Pellicer A. - Outcome of patients with endometriosis in assisted reproduction : results from in-vitro fertilization and oocyte donation. Hum. Reprod., 9 : 725-729, 1994. Soldat G., Piffaretti-Yañez A., Campana A., Marchini M., Luerti M., Balerna M. - Effect of peritoneal fluid on sperm motility and velocity distribution using objective measurements. Fertil. Steril., 52 : 113- 119, 1989. Wardle P.G., Foster P.A., Mitchell J.D., McLaughlin E.A., Sykes J.A.C., Corrigan E., Hull M.G.R., Ray B.D., McDermott A. - Endometriosis and IVF : effect of prior therapy. Lancet., i : 276-277, 1986. Zanetta G., Lissoni A., Valle C.D., Trio D., Pittelli M., Rangoni G. - Ultrasound-guided aspiration of endometriomas : possible applications and limitations. Fertil. Steril., 64 : 709-713, 1995